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1、重症酒精性肝炎的处置策略临床肝胆病杂志2014-09-02发表评论分享作者 天津市第三中心医院肝内科 刘华 韩涛随着越来越多的人对酒这种特殊饮料的依赖，酒精所致的肝病呈逐年攀升趋势。在欧洲，酒精性肝病是晚期肝病的主要原因，人均饮酒量与肝硬化的病死率密切相关。在我国的饮酒者中，酒精性肝病的发病率也迅速上升，并主要以酒精性肝炎为主。其中重症酒精性肝炎（SAH）可出现如凝血机制障碍、黄疸、腹水、肝性脑病、急性肾衰竭、消化道出血等肝衰竭或失代偿的表现，常伴有内毒素血症，并发症多，病死率高，6个月的病死率可达40%。为进一步提高SAH患者的生存率，本文将针对SAH的处置策略进行综述。1 一般治疗1.1戒
2、酒是治SAH的首要措施，同时须要防治酒精戒断综合征戒酒是治疗的基石，其可以改善肝脏损害及预后。轻者可尝试次性戒断，但对于长期酒精依的患者，戒酒不是一蹴而就的，针对酒精依的药物可能是必不可少的，但晚期肝病患者使用戒酒药物时须要注意其安全性。既往所用的双硫仑由于其可能的肝毒性，不宜在SAH的患者中使用。，一氨基丁酸受体激动剂巴氯芬可以提高酒精依敕患者的戒酒率，其被报道可用于中到重度肝硬化患者的戒酒治疗，是目前唯一用于重症肝病戒酒的药物。除了药物治疗外，由于酒精依患者的心理防御机制差，心理干预联合药物可提高治疗效果。心理干预的目的是通过不同形式的干预提高患者的自控性，达到戒酒脱瘾的目的。其包括：认知
3、行为治疗、家庭治疗、厌恶治疗、环境的改变、动机性治疗、集体心理治疗。但往往在临床上对于患者的心理认识不充分，干预不足，未能达到理想戒酒的效果。另外，在戒酒的同时，须要警惕酒精戒断综合征的发生。轻度的酒精戒断可出现震颤、幻觉，但重度的酒精戒断甚至出现癫痫发作及谵妄。据报道，酒精所带来的意外伤害可占到25，故意伤害占到10左右。因此，在戒酒初期应注意患者在酒精戒断中出现对自身及他人的意外伤害，癫痫发作时跌倒可能带来的诸如脑出血等危险的附加伤害也值得关注。因此，酒精戒断综合征的治疗应该规范，在中至重度戒断和既往戒断有癫痫发作和精神症状的患者中酌情给予苯二氮卓类镇静药物可对患者有帮助，须根据症状调整给
4、药。但对于肝功能损害的患者，长效苯二氮卓类镇静药可能导致过度镇静，共济失调等问题。应用短半衰期的苯二氮卓类镇静药可能更加适宜。1.2 伴有营养不良的SAH患者，营养支持必不可少SAH患者处于种高度分解代谢的状态，多伴有严重营养不良。对于住院的患者建议进行营养评估，适当给予高热量（正常平均水平约1.2、1.4倍）、优质蛋白质饮食及补充B族维生素等。夜间补充营养（约700千卡/d）可以防止肌肉萎缩，提高肌肉质量。有研究表明肠内营养联合激素治疗可有助于SAH的治疗下。肠内营养可保证充足的能量和蛋白质的摄人，维持肠道功能的完整性，防止内源性感染，而且无肝性脑病的发生。在患者不能通过正常饮食满足能量需求
5、且无肠梗阻等禁忌证时，肠内营养的方式突显重要性。维生素E作为抗氧化剂，理论上对酒精性肝病的治疗有益，但有研究显示给予维生素E和安慰剂比较对于肝功能改善并无明显区别。2 药物治疗SAH患者的病情评估十分重要。早期应用Maddrey判别函数（MDF）及终末期肝病模型（MELD）评估病情有助于合理选择用药、及时评估疗效及判断疗程。21 糖皮质激素尽管一些研究表明糖皮质激素对SAH患者的生存率有改善，但至今糖皮质激素应用问题仍是临床争论的焦点。糖皮质激素可能是通过减少包括肿瘤坏死因子(TNF)a和白细胞介素（IL）8等前炎症因子而减轻肝脏的炎症。对于酒精性肝炎患者，MDF是一个很好的预测生存的工具。美
6、国酒精性肝病诊疗指南提出如MDF32，伴或不伴肝性脑病，无激素禁忌证，应考虑给予4周疗程的泼尼松龙，40m/d，持续28d，可随后或2周内逐步撤药。2012年欧洲酒精性肝病临床实践指南同样支持糖皮质激素治疗SAH患者，并指出应尽早明确激素治疗有无应答，推荐激素治疗1周后进行Lille模型评估，Lille评分0.45提示糖皮质激素治疗预后不良，056则提示应结束糖皮质激素的治疗。第1周内MELD评分有2分以上的改变亦可以预测病死率。同时激素潜在的副作用不容忽视。对于MDF32的SAH患者，感染是激素的禁忌证。使用激素治疗时，应同时注意防治真菌尤其是侵袭性曲霉病的感染。一项研究发现246例SAH患
7、者中，25.6%伴有不同部位的感染，感染更容易发生在对激素治疗不敏感的患者中。另有研究发现茶碱可通过促进糖皮质激素诱导炎症基因的沉默而改善对糖皮质激素治疗的敏感性。但是否能通过茶碱的应用提高激素治疗敏感性，进而减少感染发生还有待更多的临床试验证实。因此，糖皮质激素对于SAH患者的治疗至关重要，掌握糖皮质激素的适应证和禁忌证，早期评估治疗有无应答，确定激素停止时间，警惕感染的发生是用好激素这把“双刃剑”的关键。22 己酮可可碱己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酶抑制剂，具有抑制TNFa合成的作用，而TNF是酒精性肝炎中介导肝脏损害的关键介质。MDF32的SAH患者，尤其是对于糖皮质激素有禁忌证的患者
8、可采用己酮可可碱，但是其并不可取代激素的治疗。己酮可可碱与激素联合治疗SAH患者的效果一直是研究热点。有研究发现，泼尼松龙治疗1周后胆红素不下降的SAH患者，改用己酮可可碱治疗与持续激素治疗组（尽管无胆红素应答仍持续使用激素）比较，2个月生存率无显著差异。除对于TNFa的合成具有抑制作用外，己酮可可碱对肾脏保护，减少肝肾综合征的发生越来越受到关注。欧洲学者指出糖皮质激素联合己酮可可碱治疗4周与单独糖皮质激素治疗虽无差异，但接受己酮可可碱治疗组中发生肝肾综合征的比例大大下降。近期Mathurin等进行的一项随机多中心双盲试验再次证实应用4周己酮可可碱联合激素治疗对比安慰剂和激素治疗对于SAH患者
9、6个月的生存期没有改善，但在己酮可可碱与激素组，肝肾综合征的发生率仅有8.4明显低于对照组。23 英夫利昔英夫利昔是种特异性阻断TNFa的单克隆抗体，属于TNFa的拮抗剂。由于TNFa在SAH中起到重要作用，因此，TNFa拮抗剂对于SAH的治疗作用备受关注。但是，英夫利昔治疗SAH的结果并不完全一致。多数研究得出应用英夫利昔能改善SAH患者的生存期，降低MIDF评分。但亦有报道指出对于严重的SAH患者，英夫利昔联合糖皮质激素治疗是不利的。因此，英夫利昔的应用仍须要大规模临床试验证实，目前不推荐作为SAH的常规治疗药物。24 其他药物目前N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素等治疗SAH的研究均未得到改
10、善生存期的理想结果。3 并发症的治疗SAH的患者往往合并感染、肝昏迷、肾功能衰竭以及高内毒素血症等多种并发症。长期饮酒的患者大多抵抗力低下，发性腹膜炎、呼吸道感染的可能性较大，25患者人院时已合并感染。一旦出现感染，应首先根据经验选择抗菌药物，并及时根据培养及药敏试验结果调整用药。尤其注意早期发现全身炎症反应综合征的发生。其次，SAH的患者更容易合并肝肾综合征，严重者可导致急性肾功能竭，明显增加病死率。针对肝肾综合征的患者，可早期给予己酮可可碱保护肾脏。特利加压素联合白蛋白治疗可以改善1型肝肾综合征患者的肾功能。近期，有研究观察到在等待肝移植合并肝肾综合征的重症急性酒精性肝炎患者，给予经颈静脉
11、肝内门体分流术（TIPS）治疗后，血肌酐下降，以及尿量增加，但该结果须要更大规模的临床研究进步证实。另外，有学者报道单采粒细胞联合血浆置换对于SAH患者有益。分子吸附再循环系统（MA）对于治疗合并脏器衰竭的SAH患者具有一定疗效。但是，对于激素治疗不敏感的患者，非生物型人工肝改善患者生存期的疗效仍未获得满意效果。4 肝移植系统评估肝病的严重程度，选择合适的肝移植时机。肝移植是治疗SAH的重要手段，多数患者移植术后预后良好，但仍有少部分患者移植术后重蹈覆辙继续饮酒。因此，大多数国家对于酒精性肝病患者都执行戒酒6个月规则。但鉴于SAH的患者病死率高，在6个月戒酒等待移植期间仍有死亡，故有学者对于6
12、个月规则提出异议。法国一项研究指出对药物治疗无效的SAH患者，与被迫等待移植相比，早期肝移植可提高生存率。因此，建议应根据Child-Pugh分级及MELD评分适时选择患者肝移植时机，如Child-PughC级和（或）MELD评分15分的患者应及时给予肝移植。5 加强院外管理与随访SAH患者的治疗不是仅仅局限于住院期司，其出院后长期坚持戒酒，避免继续饮酒的管理也同样重要36。须要建立此类患者的随访机制，增强患者戒酒意识，定期进行健康教育，建议患者可考虑参加戒酒互助会，并指导家属为患者创造稳定的家庭环境及人际关系，维持固定的日常活动，以达到持久康复的目的。总之，SAH患者病情复杂，须要肝病（消化）、心理、营养等多学科相互协作，依据疾病的不同特点及严重程度，制订合理的个体化综合治疗方案。摘自：临床肝胆病杂志第30卷第2期2014年2月相关阅读： 黏着斑激酶在酒精性肝病中作用的研究进展 ALD2013酒精性肝病最佳诊断之辩 Nature子刊：酒精性脂肪肝与生物钟紊乱关键词：重症酒精性肝炎处置策略
