鼻腔一氧化氮检测在儿童呼吸系统疾病中的应用价值

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1、鼻腔一氧化氮检测在儿童呼吸系统疾病中的应用价值刘芸;王立波 【期刊名称】中国循证儿科杂志 【年(卷)，期】2019(014)003 【总页数】4页(P236-239) 【作者】刘芸;王立波 【作者单位】复旦大学附属儿科医院呼吸科上海,201102;复旦大学附属儿科医院呼吸科上海,201102 【正文语种】中文一氧化氮(NO )是人体内的一种生物调节因子，生理条件下在体内发挥宿主防御、 调节纤毛运动、抗炎、舒张气道和血管平滑肌、信使分子等作用。气道内NO主 要包括上气道和下气道产生的NO,上气道NO主要由鼻窦和鼻黏膜产生(以鼻窦 为主)，可检测鼻腔NO( nNO)；下气道NO主要由支气管及肺泡产

2、生(以支气管为 主)，可检测口呼出气NO(FeNO),正常人上气道NO浓度远远高于下气道NO1。 正常人的气道NO具有微弱的舒张平滑肌作用，可以抑制气道高反应，但过高浓 度NO会引起组织损伤，作为炎症介质使个体容易发生气道高反应，因此在过敏 性鼻炎慢性炎症阶段及哮喘等炎症性疾病中，NO主要促进疾病的进展2, 3。NO 是一氧化氮合酶(NOS)作用于底物L-精氨酸产生的，人体内主要有3种同工酶， 神经型NOS(nNOS)、内皮型NOS(eNOS)和诱导型NOS(iNOS)，前两种酶为钙 依赖性，仅在钙离子浓度升高时被激活，在生理状态下发挥作用，而iNOS则被各 种炎症因子激活，介导病理损伤过程，

3、在正常情况下并不会被激活。气道NO主 要反映嗜酸细胞性炎症，当气道炎症反应使嗜酸性粒细胞活化时可诱导iNOS合成 增多，从而使NO产生增多，因此FeNO已被广泛应用于哮喘的诊断及治疗效果 的评估中。本文将阐释nNO在儿童呼吸道疾病中的变化及应用。1 nNO的检测目前有多种nNO检测方法。将橄榄形鼻塞式探头置于单侧鼻孔中，受试者通过 吸气泵以恒定的流量经鼻吸气达到肺活量后，抵抗至少10 cm H2O的阻力经气阻 器呼气，从而测得nNO，该法适用于22岁可以配合呼吸的儿童。当受试者充 分吸气达到肺总量后屏气，通过鼻腔中的抽吸泵抽吸空气，测得nNO,这种检测 方式同样需要取得患儿的配合。平静呼吸下测

4、得nNO，适用于1 000 ppb、鼻 腔nNO 15 - 50 ppb，但正常儿童的nNO输出有较大变异性，目前关于儿童的 nNO正常值尚不明确4, 6。有研究指出，年龄12岁时nNO与年龄无关，这可能与鼻窦的发育有关，新生儿期上颌窦和筛窦极 小，2岁时鼻窦开始发育，直到12岁左右鼻窦才基本发育成熟7, 8。Struben等8检测了荷兰340名6 17岁健康儿童的nNO，发现nNO浓度呈正态分布 (449115) ppb, 12岁时环境NO是儿童nNO唯一的影响因素。该研究还认为，nNO值 与性别、被动吸烟、身高、体重或体重指数无关，并建立了儿童nNO值的预测规 则；当年龄12岁时，nNO=

5、314.6+11.5x年龄-57.5x腺样体切除术的次数+0.5x环境NO,当年龄212岁时，nNO=452.6-2.9x(年龄-12)-16x腺样体切除 术的次数+0.5x环境NO。You等9检测了 436名922岁中国健康青少年的 nNO，同样得出nNO浓度呈正态分布(273.5112.3) ppb。Menou等10测定 法国儿科门诊110名616岁无呼吸系统疾病的儿童nNO,为1971 123 ppb。 不同研究中儿童nNO有较大差异，并可能有种族差异，这为确定儿童nNO的正 常参考值范围增加了难度。2 nNO 和 PCDPCD是由于纤毛结构缺陷或功能异常导致纤毛摆动障碍而弓I起的一系列

6、临床表现， 通过临床病史、nNO、纤毛摆动频率及模式分析(HSVA)、透射电镜(TEM)、基因 分型及免疫荧光等建立诊断，但尚无一种单一的诊断方法能识别所有的PCD病例， 也无诊断金标准11。PCD常常在支气管扩张和听觉损伤发生后才能得到诊断， 因此早期识别至关重要。nNO检测与其他检查方式相比，简单易操作，价格低廉， 检测值通常在疾病早期就发生改变，因此可作为有效的PCD筛查工具11。研究 表明，大部分PCD患儿的nNO明显降低，是正常儿童的10% 20%，其机制目 前尚不明确，可能由于呼吸道黏液清除障碍导致nNO弥散障碍，或因为NOS表 达异常或活性降低，也有学者认为是反复感染或者黏液清除

7、障碍引起窦口的堵塞所 致12。Corbelli等13研究显示，nNO作为PCD的一种筛查工具，当其临界值 为105 ppb时，灵敏度为100%，特异度为88%，阳性预测值为89%。Fokkens 等14提出，当nNO100 ppb时强烈提示PCD。Collins等15以77 ppb作为 排除PCD的阈值，灵敏度为93.6%，特异度为84.1%，阳性预测值为42%，阴 性预测值为99.1%。Shapiro等16也证实了 Collins的研究结论。但仍有部分罕 见的PCD患者nNO水平在正常范围内，例如与RSPH1突变相关者，此时需要结 合病史及其他检查进行诊断11。此外，在部分婴幼儿急性上呼吸道

8、感染过程中也 会出现nNO减少，可能是由于感染导致黏液增多、鼻腔阻塞，致使从鼻窦向鼻腔 中逸出的nNO减少，但这种现象在抗感染治疗后消失，因此，诊断PCD应在抗 感染治疗一段时间后或是临床稳定期检测nNO，虽然急性呼吸道感染时nNO降 低，但程度不如PCD时明显17。PCD在临床上常难以与其他导致反复耳-肺感 染的疾病相鉴别，如原发性免疫缺陷病(PID)。既往研究表明，在患有PCD和PID 的受试者中，nNO水平存在重叠18。在PID患者中，nNO由于鼻出血、呼吸道 病毒感染等疾病状态而短暂降低，而大多数PCD患者的nNO呈持续降低。因此， 对有PCD临床症状的患者重复进行nNO检测至关重要1

9、9。Zysman-Colman 等20研究表明，nNO检测在大多数情况下能够准确区分PCD和PID，并且在 Collins等15多中心研究之后首次报道将77 ppb作为诊断PCD的界值，灵敏度 和特异度分别为97%和91%，其研究还显示，中位nNO PID组为228.9.1 ppb, PCD组为19.7 ppb，健康对照组为269.4 ppb (P0.0001)。因此nNO可以作 为一种早期、非侵入性的检测手段，帮助免疫科和呼吸科医生初步、快速鉴别 PCD 和 PID 患者。3 nNO 和 CFCF是位于7号染色体的常染色体隐性遗传病，是由于外分泌腺异常引起的一系列 临床表现，诊断主要依据汗液

10、氯化钠的测定及胸部CT等检查。CF患儿中nNO通 常也是降低的，但没有PCD患儿降低明显，严重的复合杂合突变会导致更低的 nNO，具体机制仍不清楚。目前CF患儿仍缺乏nNO的测量数据21。Marthin 等22检测了 21例CF患者、16例PCD患者和20例健康对照组的nNO，年龄 范围为 3.860.9 岁，分别为(22625)ppb、(3834)ppb 和(34023)ppb, CF 患者和PCD患者差异有统计学意义。因此，CF患者nNO虽显著低于健康人 (P0.0001)但高于PCD患者。4 nNO 和 CRSCRS是起源于鼻窦和鼻旁窦的炎症，主要表现为鼻塞、流涕、面部疼痛或压迫、 嗅觉

11、减退或丧失，是儿童上呼吸道感染的常见并发症14，尤其是鼻炎，无论是持 续变应性鼻炎或非变应性鼻炎23。部分学者提出，CRS患者的nNO降低，可能 是由于鼻窦水肿、充血和黏液堆积造成机械性阻塞，从鼻窦进入鼻腔的NO减少， 其次，任何代谢物都可能损伤鼻窦上皮，使局部nNO的产生减少24。但Arnal 等25认为，鼻腔nNO的浓度取决于鼻腔过敏状态和鼻旁窦的阻塞程度。Bommarito等23对44例CRS患者30例合并鼻息肉(CRSwNP), 14例不合并 鼻息肉(CRSsNP)和30名健康志愿者进行了 nNO检测，CRSwNP患者nNO水 平(中位数340 ppb )与CRSsNP患者(中位数76

12、2 ppb )及对照组(中位数843 ppb) 相比差异有统计学意义(P0.001) , CRSsNP患者nNO水平与对照组相比差异无 统计学意义，因此提出低nNO可以很好地区分CRSwNP患者，但检测nNO水 平可能对识别CRS患者没有帮助。Mauro等26和Cho等27认为，CRS合并 鼻息肉或AR可能会干扰CRS患者的nNO水平，鼻息肉的存在导致组织嗜酸性细 胞大量浸润，并伴有Th2炎性细胞因子的爆发，CRSwNP可分为嗜酸细胞性和非 嗜酸细胞性，未经治疗的非嗜酸性CRSwNP患者的nNO水平明显低于健康对照 组，而嗜酸性CRSwNP患者的nNO水平与健康对照组相比差异无统计学意义。5

13、nNO和ARAR是由于外界过敏原刺激后，产生由IgE介导的以嗜酸性粒细胞浸润为特点的鼻 黏膜过敏性炎症疾病。部分学者认为，AR患者的nNO高于健康人群。Hanazawa等28在9例AR患者鼻腔内注入嗜酸细胞诱导剂或者稀释液，发现鼻 腔灌洗液中的嗜酸性粒细胞增多，NOS活性增加，nNO增多，并引起轻微症状。 Howarth等29通过RT-PCR法检测发现，AR患者中鼻黏膜NOS的表达量增加， 使用NOS抑制剂后nNO产生减少。Martin等30的研究结果与之一致。 Kharitonov等31在花粉季节检测AR患者的nNO，与健康对照组及正在使用鼻 用皮质类固醇治疗的AR患者相比，未治疗的AR患者

14、nNO明显升高。nNO升高 的另一个原因可能是过敏或感染引起鼻黏膜水肿，鼻窦窦口闭塞，导致窦腔内负压 增大、氧分压减小，缺氧导致NOS活化，使nNO产生增多。Wang等32学者 的研究显示，nNO与AR的严重程度呈正相关。也有部分学者认为，AR患者和健康人群的nNO差异无统计学意义。这是因为鼻 窦会产生大量NO,在鼻部急性炎症反应阶段nNO降低，可能是由于急性炎症刺 激导致鼻黏膜水肿，引起鼻窦开口阻塞，当炎症反应减轻时，鼻窦口重新开放， nNO又重新上升33,34。Struben等33在非花粉季节用花粉刺激AR患者后， nNO在前1 h下降，4 h后回到基线水平。Boot等35用过敏原刺激AR患者后， nNO在刺激20 min后下降，7 h后逐渐增加，24 h后明显增加。因此他们认为 在AR的慢性炎症阶段，nNO可能是升高的。Arnal等36发现，在17例有症状 的AR患者中7例的nNO基础水平双侧鼻腔都是升高的，而19例无症状的AR 患者中14例的NO基础水平升高，并且在吸入血管收缩剂后nNO升高，这是由 于在吸入血管收缩剂后鼻粘膜水肿减轻，鼻腔阻塞减轻，因此nNO增多。因此他 们认为在AR的慢性炎症阶段，nNO可能是升