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1、目录摘要：11前言21.1产品概述21.2生产现状及其发展趋势3生产现状3 发展趋势41.3头孢霉素的介绍41.4头孢霉素生产工艺5生产工艺流程5材料和方法51.5质量安全体系的概述61.5.1 HACCP6 GMP6 SSOP61.5.4HACCP的原则62头孢霉素生产过程中的安全控制体系的设计72.1头孢霉素GMP的设计72.2头孢霉素SSOP的设计82.3头孢霉素HACCP的设计102.4 头孢霉素质量安全追溯体系设计12参考文献13总结语14摘要: 头孢霉素抗菌谱广（能对付不同特性的细菌），杀菌能力强，对胃酸稳定（有利于口服应用），对-内酰胺酶（一种破坏抗生素的酶）稳定，副作用较小。本
2、文，主要就头孢霉素的生产工艺以及质量安全体系进行了设计。通过对产品的概述，生产工艺的流程， GMP体系、SSOP体系、HACCP体系以及质量安全追溯体系的设计，来建立一个较为完整的头孢霉素生产过程的安全控制体系。关键词：头孢霉素，发酵，概述，GMP，SSOP，HACCP设计等 1.前言1.1产品概述头孢菌素类抗生素因有共同的母核7-氨基头孢烷酸而得名，不同种类的头孢菌素所带侧链不同，而侧链是人工接上的，所以头孢菌素是一种半合成抗生素。头孢菌素是临床上广泛使用的一类抗生素。有时根据化学结构分为头孢菌素和头霉菌素，其中的第一代头孢菌素又称为先锋霉素。这类抗生素通过破坏细菌细胞壁的合成导致细菌死亡，
3、杀菌作用强，常用于治疗各种细菌感染，如呼吸道感染、细菌性肺炎、胆囊炎、肠炎、盆腔炎及败血症等。由于细菌属于原核细胞型微生物，在细胞膜的外层有细胞壁，而人的细胞属于真核细胞，细胞膜外层没有细胞壁，困此头孢菌素对人体的毒性极低，引起的过敏反应亦较青霉素类药物明显少见。1.2生产现状及其发展趋势1.2.1生产现状头孢菌素基本结构均为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，具有-内酰胺特征。头孢类抗生素又可分为以7-ADCA为母核和以7-ACA为母核的两大系列。前一系列为青霉素的深加工产品，其生产流程为青霉素工业盐7-ADCA半合成头孢菌素，主要产品有：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美脂等十
4、几个品种；后一系列为头孢菌素的系列产品，其生产流程为头孢菌素C(锌盐或钠盐)7-ACA半合成头孢菌素，主要产品有头孢唑啉、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢噻肟、头孢呋辛脂、头孢地嗪等几十个品种。7-ADCA与7-ACA均被列入国家急需发展的重点医药中间体之中。全世界头孢菌素市场仍由早先开发的几家公司所控制，奥地利的Biochemie和意大利的Antibioticos是目前头孢菌素的主要生产公司，供应7-ACA世界需要量的1/2以上。7-ACA的产量决定于头孢菌素C的产量，80年代世界头孢菌素的年增长速度为30%，7-ACA的年均增长速度为25%。进入90年代后，7-ACA与头孢菌素原料药的年
5、均增长速度保持在10%左右，预计这种速度可保持到到2005年左右。7-ACA与头孢菌素原料药的产量也将从目前的2000吨左右上升到3100吨。 鲁抗医药(相关,行情)是国内第一家形成头孢菌素C及7-ACA产业化生产能力的公司，目前已形成年产头孢菌素C245吨，7-ACA120吨的生产能力。其他规模较大的公司还有石药集团等、哈药集团(相关,行情)、齐鲁安替比奥等则是通过外购中间体7-ACA来合成头孢菌素原料药。随着国内7-ACA生产技术及半合成工艺技术的提高，中间体生产商将倾向于自我消化，形成完整的生产链，以提高产品的利润水平。 据估计，1999年7-ACA的国内需求量在500吨左右，国内原料药
6、的的产量远不能满足制剂生产的需要，市场缺口在50%以上，头孢呋辛脂、头孢他美脂、头孢地嗪等原料药的生产国内还是空白。发展趋势起步较晚发展迅速我国头孢菌素类抗生素开发生产起步较晚，但发展迅速，从1991年以来，产量每年几乎翻一番。1999年，已能生产各种头孢原料药600吨左右、针剂12.64亿支、口服片剂及胶囊11.64亿粒。预计2000年原料药总量可达到900吨左右。 品种较少结构不合理我国从60年代开始研究开发头孢菌素，1970年试制成功第一个品种头孢噻吩，迄今为止，已研制成功11个品种，另有3个品种正在研究开发之中，近年实际在生产的品种有11个(其中头孢他定与头孢硫眯的产量很小)，仅为世界
7、上市品种的20%。其中，口服品种5个，注射用品种6个；属第一代的产品6种，第三代的4种，第二代的1种。1999年第一代头孢氨苄、头孢唑啉与头孢拉定原料药的产量就占了头孢原料药607吨的84%，结构极不合理。第二代头孢菌素的良好而均衡的抗菌活性是第一代、第三代不能替代的。虽然每年也进口10多种头孢菌素，但进口数量仍以第一代为主，其次为第三代，第二代品种数量极少。 生产技术水平有待提高我国头孢菌研究开发起步晚，再加上种种原因，前几年生产的头孢菌素技术水平远远低于国际，这年来由于多家厂(司)引进技术努力开发，所以水平大大提高。头孢氨苄和头孢唑啉收得率分别提高到近年的38%和56%；头孢拉定和羟氨苄头
8、孢收得率也较高。上述几个品种的收得率接近国际水平，但有的品种则较低，个别品种与国际水平相比差距较大，有待继续提高。1.3头孢霉素的介绍中文名称:头孢霉素；头孢噻肟钠 英文名称: 5-Thia-1-azabicyclo 4,2,0oct-2-ene-2-carboxylic acid, 3-(acetyloxy)methyl-7-(2-amino- 4-thiazolyl) (methoxyimino)acetylamino-8-oxo-, 6R-(6-.alpha.,7-.beta.(Z), sodium salt CAS: 64485-93-4 分子式: C16H16N5NaO7S2 分子质
9、量: 4 77.44分子结构式 ： ：1.4头孢霉素的生产工艺头孢菌素产生菌种子周期长达172小时，而发酵周期只有1264小时，并且发酵第一阶段，即菌体形成产抗期时间长(约405小时)，再受补料量的限制，致使头C发酵工艺发展缓慢。目前，国内外头C生产一直采取补料分批发酵法，迄今为止，关于头C半连续发酵工艺的研究，在国内外还尚未见报道，本文参照皮尔特(Pirt)的理论，在有限的发酵周期内，结合头C生产经验，对头孢菌素C半连续发酵工艺进行了研究，通过改进现行补料工艺，采用补料并定时放料分批发酵(即半连续发酵)，提高了头C的生产速率，使发酵指数和罐批产量有了较大幅度的提高，收到理想效果。1.4.1生
10、产工艺流程 菌种 种子制备 发酵 发酵液预处理 提取及精制 成品包装 菌种的多级发酵:一级种子(种龄76 h)一二级种子(种龄40 h)一发酵，一级种子接入二级种子、二级种子接人发酵罐的接种量分别为10和17；通过压差法接人，培养130150 h，40 h前控制为28，40 h后控制为25。1.4.2材料和方法、菌种顶头孢霉HC981菌株系河北中润公司101车间头C生产菌株。、培养基a、种子培养基：玉米浆、蔗糖、葡萄糖、DL蛋氨酸、豆油、CaCO3，pH：6.56.6。b、发酵培养基：玉米浆、淀粉、糊精、蛋氨酸、葡萄糖、油、CaCO3、MgSO4、(NH4)2SO4、FeSO4、MnSO4、Z
11、nSO4、CuSO4，pH：6.06.1。、方法补充a、降低补料浓度，增大补料量，提高放罐体积。b、在发酵过程中，不断补料的同时，每隔一定时间取出一定体积的发酵液。c、头孢菌素C含量用HPLC测定，其色谱条件为：色谱柱为C18，4.625mm；流动相为乙腈：乙酸钠缓冲液(1:50)，进样量20l，流速：2.0ml/min，检测波长：254nm1.5 质量安全体系的概述GMP、SSOP控制的是一般的食品卫生方面的危害，而HACCP则是重点控制食品安全方面的显著性的危害。SSOP和GMP是进行HACCP认证的基础。1.5.1 HACCP20世纪60年代初，美国的食品生产者与美国航天规划署合作，首次
12、建立起了HACCP系统。1993年，国际食品法典委员会（CAC）推荐HACCP系统为目前保障食品安全最经济有效的途径。HACCP是以科学为基础，通过系统性地确定具体危害及其控制措施，以保证食品安全性的系统。HACCP的控制系统着眼于预防而不是依靠终产品的检验来保证食品的安全。任何一个HACCP系统均能适应设备设计的革新、加工工艺或技术的发展变化。HACCP是一个适用于各类食品企业的简便、易行、合理、有效的控制体系。 GMP良好生产规范（Good Manufacture Practice,简称GMP）：是为保障食品安全、质量而 制定的贯穿食品生产全过程一系列措施、方法和技术要求。它要求食品生产企
13、业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保终产品的质量符合标准。1.5.3 SSOP卫生标准操作程序（Sanitation Standard Operating Procedure，简称SSOP）： 食品企业为保障食品卫生质量，在食品加工过程中应遵守的操作规范。具体可包括以下范围：水质安全；食品接触面的条件和清洁；防止交叉污染；洗手消毒和卫生间设施的维护；防止掺杂品；有毒化学物的标记、贮存和使用；雇员的健康情况；昆虫和鼠类的消灭与控制。1.5.4 HACCP的原则HACCP计划包括以下7个原则：原则1：进行危害分析。原则2：确定关键控制点（CCPs）。原则3：
14、制订关键限值。原则4：建立监测体系以监测每个关键控制点的控制情况。原则5：建立当关键控制点失去控制时应采取的纠偏措施。原则6：建立确认HACCP系统有效运行的验证程序。原则7：建立有关上述原则及其应用的必要程序和记录。2.头孢霉素生产过程中的安全控制体系的设计2.1头孢霉素生产过程GMP设计第一章总则第一条为规范药品生产质量管理，根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例，制定本规范。 第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。 第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量
15、控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。第二章 生产区为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。第三章 药品的质量控制为保障药品生产后的安全性，在药品的原材料上，必须设定检测设备，控制原料中含有的生物污染、化学污染、以及物理污染，以防产生交叉感染。 在各生产区间，每
