肠易激综合征发病机制简述

《肠易激综合征发病机制简述》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肠易激综合征发病机制简述（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、UEGW“六解”肠易激综合征发病机制来源：中国医学论坛报上海交通大学医学院附属瑞金医院袁耀宗钱爱华2010年10月23-27日第18届欧洲消化疾病周（UEGW）在西班牙巴塞罗那举行。在本届年 会上，关于肠易激综合征（IBS）的最新研究主要涉及其发病机制方面的基础研究及临床治疗方面的 新进展。本期D2D3版将其中关于IBS发病机制方面的研究主要内容介绍如下。图IBS发病的相关机制示意图神经肽S受体1 （NPSR1）使肠屏障透过率增加，使肠上皮内分 泌细胞释放的5-羟色胺（5-HT）的再吸收受到影响；肠上皮通透性增加，导致肠腔内细菌等可以大 量通过肠黏膜。1. 细菌过度生长在IBS患者中，小肠细菌

2、过度生长的发生率为45.5%，而在非IBS患者中，该发生率仅为 12.5%。目前，小肠细菌过度生长仍是IBS发病机制中的一个存在争议的问题。在本届年会上，希腊 学者报告了 1项关于小肠细菌过度生长与IBS发病关系的队列研究结果。该研究自2009年起连续纳入150例接受上消化道内镜检查的患者，其中IBS患者55例（符合罗 马III诊断标准）和非IBS患者95例。所有患者均无艾滋病病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感 染，也无肝硬化及胃肠道出血。经内镜采集所有患者十二指肠第二部的肠液，并在体外需氧环境下进 行细菌定量培养。采用API20E系统鉴定革兰阴性菌。小肠细菌过度生长的定义为肠源性细菌量达到

3、103个菌落/毫升。结果显示，在纳入的150例患者中，有37例（24.7%）患者存在小肠细菌过度生长。在55例 IBS患者中，有25例（45.5%）存在小肠细菌过度生长，而在95例非IBS患者中，仅12例（12.5%）存在小肠细菌过度生长（Pv0.0001）。IBS患者发生小肠细菌过度生长的比值比（OR）为 5.76 （Pv0.0001）。对十二指肠液进行细菌培养及菌种鉴定的结果显示，在IBS患者中，大肠杆菌感染有7例 （12.7%），肠球菌属6例（10.9%），其他肠杆菌科10例（18.2%）。在非IBS患者中，大肠杆菌 感染3例（3.1%），肠球菌属6例（6.1%），其他肠杆菌科6例（6.

4、1%）。IBS患者与非IBS患者 间存在显著差异（Pv0.0001）。多元回归分析显示，IBS与小肠细菌过度生长间存在较强的相关性 （OR=6.09，P& lt;0.0001）。研究者认为，IBS患者具有较高的小肠细菌过度生长发生率，IBS与小 肠细菌过度生长之间可能存在紧密联系。2. 肠道屏障功能改变IBS患者肠上皮细胞紧密连接蛋白表达明显降低；肥大细胞类胰蛋白酶介导了肠上皮通透性的增 加。最近，越来越多证据表明肠道通透性的改变和肠屏障功能的缺陷在IBS发病中起一定作用，但具 体机制还不是很明确。IBS患者紧密连接蛋白表达显著降低在正常情况下，肠上皮细胞间的间隙是由连接复合物封闭，其中最重要

5、的是紧密连接。紧密连接 由多种紧密连接蛋白分子组成，包括跨膜蛋白occludin、claudin、连接黏附分子（JAM）和胞质带状 闭合蛋白ZO等（见图）。肠道通透性增加是IBS重要的病理生理机制，而肠道通透性增加可能与肠道上皮细胞间紧密连接 蛋白的改变密切相关。在本届UEGW上，法国学者交流了 1项比较IBS患者和健康对照组结肠黏膜 紧密连接蛋白表达差异的前瞻性研究。该研究共纳入23例IBS患者（女性20例，平均46.22岁，均符合罗马III诊断标准）和20名对 照（女性12名，平均为59.65岁）。在23例IBS患者中，9例为腹泻型（IBS-D）, 6例为便秘型 （IBS-C），8例为腹泻

6、便秘交替型（IBS-A）。在23例IBS患者中，3例（13%）是感染后IBS （PI-IBS）。对照组均接受肠镜筛查。采用视觉模拟量表（VAS）量化IBS症状的严重程度。抽提结 肠活检组织蛋白，并通过蛋白质印迹分析检测紧密连接蛋白（claudin1、ZO-1和occludin）的表达。结果显示，与对照组相比，IBS患者的3种紧密连接蛋白的表达水平明显降低，其中腹痛VAS评 分高于6分的IBS患者紧密连接蛋白claudin1和occludin的表达水平最低（Pv0.05）。同时，与病 程1年以上的IBS患者相比，最近诊断IBS患者的claudini和occludin的表达水平更低（Pv0.05）

7、。该研究提示，IBS患者结肠组织紧密连接蛋白（claudin1、ZO-1和occludin）表达明显 下降，这可能是导致IBS患者肠上皮通透性改变的主要因素。肠上皮通透性增加肥大细胞类胰蛋白酶作用大IBS患者肠道肥大细胞明显增多，这些肥大细胞是否介导了 IBS患者肠屏障受损？爱尔兰学者报 告，肥大细胞和类胰蛋白酶在IBS患者肠道上皮完整性的受损中起关键作用。紧密连接对维持上皮细胞屏障功能发挥重要作用，其紧密程度则可由跨上皮电阻来反映。人结肠 癌细胞系Caco-2是分化较完全的、具有刷状缘和功能性紧密连接的极性单层细胞系，Caco-2细胞系 通常被用来作为体外肠道分泌和屏障功能的一种研究模型。爱

8、尔兰学者采用人结肠癌上皮细胞系Caco-2与人肥大细胞共培养体系，探讨肥大细胞的蛋白酶和 类胰蛋白酶对Caco-2细胞间通透性和紧密连接的影响。研究者采用异硫氰酸荧光素（FITC）标记-葡 聚糖通量和跨上皮电阻变化来评估上皮完整性，采用免疫印迹及共聚焦显微镜检测Caco-2单层细胞 间的紧密连接蛋白（Claudin 1-3、JAM-A、occludin及E-钙黏素）的表达情况。结果显示，类胰蛋白 酶（0.015 U）作用4小时后，单层细胞通透性增加，跨上皮电阻较对照组降低45% （Pv0.05）,荧 光素标记葡聚糖通透性也明显增加（Pv0.05）。JAM-A和E-钙黏素表达分别下降40%和30

9、%，相 反，occludin、claudin3和claudin1的表达则分别增加5倍、2.5倍和1.3倍。在Caco-2与肥大细胞共培养体系中，肥大细胞脱颗粒处理6小时即可导致跨上皮电阻下降约 30%（Pv0.05），与类胰蛋白酶作用结果一致。同时，JAM-A表达水平下降30%，而occludin、 claudin2表达分别增加了 20%和25%。该研究显示，类胰蛋白酶参与了胃肠道上皮屏障功能的受损， 伴有紧密连接蛋白表达的改变。肥大细胞和类胰蛋白酶在IBS患者肠道上皮屏障损害方面发挥十分关 键的作用。3. 果糖不耐受果糖吸收不良现象在IBS患者中的发生率较高，特别是在腹泻型IBS患者中。在本

10、届年会上，乌 克兰学者报告了有关果糖吸收不良在IBS发病中作用的研究结果。该研究纳入14例IBS患者（符合罗马III标准，其中IBS-D 8例，IBS-C 6例）和14名健康对 照。采用氢呼气试验检测研究对象对不同剂量（25 g和50 g）果糖的耐受性。结果显示，服用25 g 果糖后，13名健康志愿者氢呼气试验阳性，但均无腹部症状。而服用50 g果糖后，11名健康志愿者 氢呼气试验阳性，同时出现腹部症状，其中8名出现轻中度腹胀、腹痛，3名出现腹泻。所有IBS患 者在服用50 g果糖后氢呼气试验均阳性，其中7例IBS-D患者出现恶心、中重度腹痛和腹胀，6例出 现腹泻。IBS-C患者也出现类似症状

11、。另外，6例IBS-D和3例IBS-C患者在服用25 g果糖后，氢呼 气试验阳性（与健康对照组相比，P=0.01）。服用25 g果糖后，IBS-D患者均有轻中度腹痛、恶心及 腹胀，3例出现腹泻；另外所有IBS-C患者均有腹部不适，但均无腹泻。该研究提示，健康受试者可 耐受25 g的果糖，部分健康受试者不能耐受50 g果糖（会出现不完全吸收，并有症状）。所有IBS 患者均不能耐受50 g果糖，并有严重的腹部症状。因此，服用25 g果糖的氢呼气试验结合腹部症状 可提高果糖吸收不良诊断特异性，尤其是对于IBS患者。果糖吸收不良在IBS患者中的发生率较高， 特别是在IBS-D患者中。4. 肥大细胞肥大

12、细胞活化不仅与腹泻型IBS患者肠黏膜上皮细胞紧密连接受损有关，还与Toll样受体（TLR ）信号下调有关。紧密连接与肥大细胞西班牙学者1项关于黏膜肥大细胞介导紧密连接障碍与IBS-D患者疾病严重程度的相关性研究显 示，与健康受试者相比，IBS-D患者紧密连接蛋白（claudin 1、claudin2和claudin4）和胞质带状闭合 蛋白（ZO-1和ZO-3）的mRNA和蛋白质表达水平均明显下降（Pv0.05）。共聚焦显微镜和透射电 镜的定位研究显示，与健康对照者相比，IBS-D患者黏膜细胞顶部细胞膜紧密连接蛋白的染色明显减 弱，并通过细胞质弥散。有趣的是，IBS-D患者的这些生物学变化与肥大

13、细胞活化及临床表现（腹 痛、粪便性状）显著相关。TLR及相关基因表达该研究小组的另1项研究显示，IBS患者在接受肥大细胞脱颗粒抑制剂色甘酸二钠治疗后症状的 改善与肥大细胞介导的TLR信号下调相关。该研究纳入16例IBS-D患者（符合罗马II标准）和7名 健康志愿者。16例IBS-D患者被随机分为2组非治疗组（8例）和口服色甘酸二钠组（DSCG- IBS 组，8例，200 mg/ 8 h）。6个月后，取得空肠活检组织。通过实时逆转录聚合酶链反应检测TLR2、 TLR4、类胰蛋白酶及调控TLR信号相关分子的表达，还检测黏膜肥大细胞、TLR2和TLR4阳性细 胞。结果显示，IBS患者类胰蛋白酶、TL

14、R2、TLR4基因表达显著增加，而DSCG-IBS治疗组在明显 降低。TLR相互作用分子热休克蛋白（HSP） 27、HSP70、A20蛋白和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR） y表达的变化与TLR非常类似。这些TLR分子及TLR相关分子的表达与类胰蛋白酶的表达 呈正相关IBS患者肠道组织中类胰蛋白酶阳性的细胞并未共表达TLR4,但少量共表达TLR2。与健 康对照组相比，IBS患者肠道组织TLR2阳性细胞密度明显增加，这些细胞主要分布于固有层，并与 肥大细胞毗邻。上述免疫相关基因的下调与临床症状改善平行。研究者认为，肠道黏膜肥大细胞的稳 定有助于一些免疫相关分子的表达正常化，减少肠道局部内在

15、免疫分子的激活可能会改善IBS-D患者 的症状。5. 基因多态性5-羟色胺2A受体基因和5-羟色胺再摄取转运蛋白基因是IBS患者发病相关的潜在候选基因。遗 传学及相关基因与IBS病因及发病机制的关系正逐渐被关注。希腊学者报告了 1项关于希腊IBS患者 中5-羟色胺2A受体和5-羟色胺再摄取转运蛋白基因多态性的研究。该研究共纳入124例IBS患者（符合罗马III标准）和238名健康对照。研究者采用聚合酶链反应-限制性内切酶片断长度多态性分析方法检测研究对象5-羟色胺2A受体 1438位（G/A）和102位（C/T）基因多态性，采用聚合酶链反应-侧翼引物分析5-羟色胺再摄取转运 蛋白基因启动子区缺

16、失/插入的多态性。结果显示，与健康对照相比，IBS患者的1438位（G/A）多 态性频率、A等位基因和AA基因型出现频率显著增高（P= 0.0037和P = 0.006）；而102位（C/T）多态性无明显改变。5-羟色胺再摄取转运蛋白基因的缺失/缺失基因型与IBS显著相关（P= 0.0317）。结果还显示，未发现多态性与腹痛、腹泻型或便秘型IBS有关。因此，5-羟色胺2A受体 基因和5-羟色胺再摄取转运蛋白基因是希腊IBS患者发病相关潜在候选基因。6. 感染后IBS在世界范围内，约18%的IBS为PI-IBS，其中40%为旅行时发病；PI-IBS患者多为女性，在北 欧和北美更普遍。众多研究表明，胃肠道感染是发生IBS的危险因素。本届UEGW交流了 1项有关 世界范围内PI-IBS的发病率和特征的跨国互联网调查研究。在该研究中，胃肠病门诊IBS患者被邀请填写一份互联网调查问卷，问卷包括罗马III诊断性问卷