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1、郝国祥儿童用药除了不同年龄或体重用药剂量不同之外，还因脏器功能发育未成熟等原因，用法、药物的不良反应等也可能与成人不同。因此，必须充分了解药物的性能、作用机制、毒副作用、适应证和禁忌症，以及精确的计量计算和适当的用药方法，以达到安全、合理、有效用药的目的。一、儿童生理分期根据儿童的解剖生理特点，儿童分期为：新生儿期（neonatalperiod：自胎儿娩出结扎脐带时开始至满28天。出生后7天内为新生儿早期，728天为新生儿晚期。 婴儿期（infancy）:出生至1周岁，包含新生儿期。 幼儿期（toddlersag:自1周岁至3周岁。 学龄前期（preschoolage:自3周岁至67周岁入小学
2、前。学龄期（schoolage）:自67周岁至青春期（女1112周岁，男1314周岁：。青春期（adolescenee：又称少年期，为儿童过渡到成年的发育阶段，女孩从1112周岁开始到1718周岁，男孩从1314周岁1820周岁。二、儿童药动学特点（一：药物的吸收药物的吸收途径有口服、透皮、肌内、直肠给药等。药物必须经过化学、物理、机械和生物屏障才能被吸收。胃肠道、皮肤、黏膜等具有吸收功能的人体表面处于不同的发育阶段可影响药物的生物利用度。口服给药1：呕吐新生儿食管下端贲门括约肌发育不成熟，控制能力差，常发生胃食管反流，般在9个月时消失。婴儿胃幽门括约肌发育良好，因自主神经调节差，易引起幽门痉
3、挛而出现呕吐。2）胃排空时间新生儿胃排空时间较长，可达68h，因此主要在胃内吸收的药物，比预计吸收更完全。68月婴儿的胃排空时间缩短至接近成年人。（3）肠道长度肠道长度/身长：新生儿约8倍，幼儿为6倍，成人为45倍。小肠长度/大肠长度：新生儿6倍，成人4倍。（4）胃酸分泌新生儿刚出生时，胃内含有碱性羊水，pH6；24小时内胃液酸度显着增加，pH降为1。随后胃酸分泌明显减少，出生后10天基本处于无酸状态，以后酸度又逐渐增加，23岁达到成人水平。新生儿、婴儿口服对酸不稳定的药物破坏减少，生物利用度较高，如青霉素G、氨苄西林；弱酸性药物（苯妥英钠、苯巴比妥、对乙酰水杨酸）吸收减少。（5）胆汁分泌胆道
4、功能具有年龄依赖性，婴儿时期胆汁分泌较少，婴幼儿胆盐向肠腔内转运不成熟，导致十二指肠内的胆盐水平低（尽管血中水平超过成人），影响亲脂性药物的溶解和吸收。1. 透皮给药婴幼儿以及儿童有较强的药物透皮吸收能力。早产儿、新生儿和婴幼儿皮肤角化层薄，药物穿透性高；婴幼儿体表面积与体重的比率远超过成人；婴幼儿局部外用糖皮质激素、抗组胺药和抗菌药物时，全身相对用量较成人大，潜在危险性增大，可出现全身性毒性反应。婴幼儿皮肤上敷贴磺胺类药物，吸收后可引起高铁血红蛋白血症等毒性反应。阿托品滴眼液等药物在透皮吸收过多时，可能引起严重的全身性不良反应。2. 肌内注射给药新生儿骨骼肌血流量小，肌肉收缩无力影响药物扩散
5、，肌内给药的药物吸收率较低。此外，由于可致局部感染和硬结，所以新生儿应避免肌内给药。3. 直肠给药常用于呕吐及不愿意口服药物的婴儿和儿童，可部分避免首过消除。直肠静脉血流量的个体差异使直肠给药的吸收不稳定，导致血药浓度低于治疗水平或高达毒性水平，故治疗指数小的药物不宜采用直肠给药。知识扩展直肠与肛门部位的血管分布有特殊情况*一条通过直肠上静脉，经门静脉而入肝脏，在肝脏代谢后再转运至全身；*另一条是通过直肠中、下静脉和肛管静脉进入下腔静脉，绕过肝脏而直接进入血液循环。*栓剂进入直肠的深度越小，栓剂中药物不经肝脏的量越多，首过消除的影响越小。4. 皮下注射新生儿皮下脂肪含量少，皮下注射容量有限，注
6、射后吸收较差。（二）药物的分布1身体成分（1）水分和脂肪含量不同年龄段人体结构的差异，改变了药物可能分布到的生理空间。体内脂肪含量多少影响脂溶性药物的分布与再分布。婴幼儿脂肪含量较成人低，地西泮等脂溶性药物不能充分与之结合，血浆中游离药物浓度较成人高，容易发生过量中毒。脑富含脂质，占体重百分比大，加之血脑屏障发育不完善，因此，脂溶性药物易分布入脑，故而可出现神经系统不良反应。随着年龄的增长，脂溶性药物的分布容积逐渐增大，水溶性药物的分布容积逐渐减小。表1人体的水分和脂肪含量变化新生儿、婴幼儿体液及细胞外液容量大，如头孢拉定、阿莫西林等水溶性药物在细胞外液被稀释，血浆中游离药物浓度较成人低，而细
7、胞内液浓度较高。（2）血浆蛋白水平血浆白蛋白和a酸性糖蛋白影响高蛋白结合率药物的分布。婴幼儿血浆白蛋白与药物的结合力低于成人，药物在血中的游离浓度增高，较多药物分布于组织之中，如果达到与成人相当的血浓度，则进入组织的药物更多，极易引起中毒。儿童期血脑屏障不完善，多种药物均能通过，有可能引发不良反应。（3）生物屏障的影响药物通过被动扩散进入中枢神经系统具有年龄依赖性，主要是新生儿和婴儿血脑屏障不完善，对药物通透性增加。新生儿和小婴儿对吗啡、可待因、哌替啶（度冷丁）等特别敏感,易致呼吸中枢抑制。知识扩展药物代谢的类型* I相反应：分子上产生结构变化的反应，包括药物的氧化、还原与水解反应。n相反应：
8、药物或由I相代谢反应生成的代谢物结构中的极性基团与内源性物质发生结合反应，增强了水溶性而易于从机体排出。（三）药物的代谢不同发育阶段的儿童，肝血流量供应、肝细胞对药物的摄取、药物代谢酶的活性均与成人有差异，而与发育有关的药物代谢酶活性，是影响药物生物转化特异性的直接作用者。知识扩展细胞色素P450酶系介绍*细胞色素P450（cytochromeP450，简称CYP450）是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶，主要催化机体内源和外源性物质在体内的氧化反应。其还原态与一氧化碳作用后，在450nm处有一个吸收高峰，因而被命名为细胞色素P450。*CYP450酶系统广泛分布于动物、植物和微生物体
9、内，是自然界中含量最丰富、分布最广泛、底物谱最广的I相代谢酶系。微粒体CYP450分布于全身各组织中，但以肝脏细胞含量最丰富，参与药物、致癌物、类固醇激素和脂肪酸的代谢。人体内CYP450主要存在于肝脏和小肠中，此外肾、脑、肺、皮肤、肾上腺、胃肠等脏器组织也有CYP450存在。*CYP450酶系在自然界可能是最具有催化多样性的酶系，是人体内药物代谢中最重要的一个系统。CYP450具有多种形式，而且一种CYP450酶能代谢不同结构的化学物质，一种物质有可能被多种CYP450酶代谢。研究药物经CYP450介导的生物转化，明确其代谢途径，对制定合理的临床用药方案剂型设计及新药开发工作都具有重要的指导
10、意义。*CYP450酶系底物特异性较宽是药物相互作用高频发生的根本原因之一。当同时服用的两种药物都被同一种CYP450酶代谢时，它们可以竞争结合酶的活性位点，导致一种或同时两种药物的代谢被抑制。*由于遗传多样性和基因调控方面的差异，CYP450酶活性在个体间存在很大差异。*人体有57个CYP功能基因和58个假基因，这些基因被分成家族和亚家族。CYP的命名是以CYP为词根紧加一个数字代表家族，第一个字母表示亚家族，第二个数字代表CYP亚型。如CYP3A4是3家族，A亚家族和4号基因。人类CYP1-3家族中有12种（CYP1A1，1A2，1B1，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2
11、E1，3A4，3A5）主要负责外源性物质代谢。药物代谢最重要的是CYP2C、CYP2D和CYP3A亚家族，其中CYP3A4表达最丰富，参与大约50%的临床用药的代谢过程。在个体发育过程中，药物代谢酶的表达发生明显变化，根据个体发育特点分为3类：第1类酶：妊娠前3个月胎儿表达水平高，至妊娠末仍然保持高水平或略微下降，出生后12年表达水平则明显降低(CYP3A7)，见图1。第2类酶：妊娠期表达水平稳定，出生后仅有微小变化。典型的代表酶：CYP3A5、磺基转移酶(SULT)1A1。第3类酶：胎儿体内不表达或表达水平较低，出生后12年则明显升高，如CYP3A4、黄素单加氧酶(FMO)3，见图2。图1C
12、YP3A7的发育概况数据来源于LuH,RosenbaumS.Developmentalpharmacokineticsinpediatricpopulations.JPediatrPharmacolTher.2014;19(4):262-76.图2部分肝细胞色素P450的发育概况数据来源于LuH,RosenbaumS.Developmentalpharmacokineticsinpediatricpopulations.JPediatrPharmacolTher.2014;19(4):262-76.到了婴幼儿和儿童期药物代谢的主要酶系的活性已经成熟，加之肝脏的相对重量约为成人的2倍，因此婴幼儿
13、和儿童药物的代谢速率高于成人，若不注意，会导致剂量偏低。(四) 药物的排泄儿童肾功能一般到12岁时达成人水平。新生儿生后一周肾小球滤过率为成人的1/4,36个月为成人1/2,612月为成人的3/4，故过量的水分和溶质不能有效地排出。新生儿及婴幼儿由于髓袢短、尿素形成量少以及抗利尿激素分泌不足，使浓缩功能受到很大影响，应激状态下保留水分的能力低于年长儿和成人。婴儿每由尿中排出1mmol/L溶质需要水分1.42.4ml，而成人仅需0.7ml，脱水时婴幼儿血浆渗透压最高不超过700mmol/L,而成人可达1400mmol/L，故婴幼儿入量不足时易发生脱水甚至诱发急性肾功能不全。新生儿及婴幼儿稀释功能
14、接近成人，可将尿稀释至40mmol/L，但利尿速度慢，大量水负荷或输液过快时易出现水肿。新生儿及婴幼儿易发生酸中毒。新生儿的肾小球滤过率及肾小管排泄、分泌功能均低于成人。而婴幼儿的肾小球滤过率、肾小管排泌能力和肾血流量迅速增加，在612个月时就接近成人水平，在随后的儿童期，肾功能超过成年人，若不注意，会导致剂量偏低。案例解析哌拉西林-他唑巴坦是仆内酰胺酶抑制剂的复方制剂，对儿童医院内感染肠杆菌科细菌具有较好的抗菌活性。哌拉西林和他唑巴坦在不同年龄儿童体内的切2见下表。年龄哌拉西林t1/2(h)他唑巴坦t1/2(h)25个月1.41.6623个月0.91212岁0.70.80.9成年人0.71.
15、20.70.9儿童的肾功能较成年人低下，但发育迅速，在12岁时接近成年人的水平。案例中,哌拉西林和他唑巴坦的tl/2随儿童年龄增大迅速缩短。临床上给低龄儿童使用哌拉西林和他唑巴坦时，应减小用药剂量、延长用药间隔时间，以防止药物蓄积中毒。三、儿童用药原则（一）儿童用药存在的问题1适合不同年龄阶段需要的专用药物制剂品种与规格太少，儿童被迫用成人药。2专属的儿科药学资料不足，新药上市往往缺乏必要的儿科临床试验资料。3儿童用药的使用说明缺乏：儿童临床常用药和市场上的常见药品中，药品说明书关于儿童用药的用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项几乎没有特别说明。（二）儿童用药的原则1必须针对病因对症用药，且少而精。2抗生素一般不用于预防感染，视患儿全身情况选择合适的抗生素，剂量应视年龄甚至日龄而定。3严密观察药物的疗效与不良反应，及时调整用药方案，对不良反应较大的药物力争进行治疗药物监测。（三）有年龄限制的药物表2有年龄限制的药物序号药品名称年龄限制1阿托品3个月2苯甲酸苄酯2岁3头孢唑林1个月
