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1、急性冠状动脉综合征新认识大连医科大学附属二院心内科曲鹏(发布时间：2002-8-208:45:49)概述急性冠状动脉综合征(AcuteCoronarySyndrome,ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂(rupture)或糜烂(erosion)，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，它是包括不稳定心绞痛，非Q波心肌梗死和Q波心肌梗死的一系列临床病征。长期的临床实践中发现，许多患者的临床症状各异，其冠状动脉却具有非常相似的病理生改变，即冠状动脉粥样硬化斑块由稳定转为不稳定，继而破裂导致血栓形成。随着对ACS的研究不断深入，人们越来越认识到对ACS早期诊断、识别及治疗的重要性
2、。急性冠脉综合征向临床医师提出了挑战：如何从胸痛或胸部不适的患者中识别ACS而决定下一步可行的治疗决策？解决问题的关键在于深入进行ACS的发病机理基础研究，从而指导临床战略。ACS的治疗涉及药物治疗、PTCA支架植入或外科搭桥治疗。为此，本文对ACS的发病机理、分型和危险分层、诊断和治疗等方面的最新进展进行概述。急性冠脉综合征发病机理的研究动态一、血管病变与不稳定斑块的演变根据美国心脏学会血管病变标准，动脉粥样硬化斑块进展过程可分为5个阶段，早期粥样硬化病变，即所谓的脂肪条纹或III型病变，在脂蛋白摄入和排出失衡时，演变为不稳定的IV型病变和容易破裂的Va型病变。IV和Va型动脉粥样硬化斑块主
3、要是由富含脂质的柔软粥状物质与覆盖其上的纤维帽组成，由于斑块内脂类物质含量高，并具有巨噬细胞依赖的化学特性，病变部位比较软，容易破裂，导致血栓形成或成为VI型。ACS便是IV和V型斑块破裂及其继发血栓的结果，ACS这组病症是一个连续体，彼此之间存在交叉也存在着差别，其共同的病理生理基础是在多种因素作用下由“稳定斑块”向“不稳定斑块”转变，导致冠状动脉粥样斑块破裂或糜烂，并在斑块破裂的动态变化过程中继发血栓，对冠状动脉产生不同程度的影响，造成这一组波谱样分布的病症。1斑块的破裂和糜烂业已证明，动脉粥样硬化不是一持续的直线的过程，而是一稳定与不稳定阶段相交替的。据文献报道：大多数病例临床症状的改变
4、与斑块破裂息息相关，也有少数病例是在斑块糜烂的基础上产生的。因而，易破裂的不稳定性斑块和稳定性的斑块在破裂之前的判别是21世纪具有重大意义的课题。即使无明显狭窄的斑块，如判定其为不稳定的，则应进行强化的内科治疗或介入治疗；如判定为稳定性的，就有可能不进行有侵袭的治疗，这些都涉及到新的治疗战略问题。“稳定斑块”通常是指同心性斑块，其纤维幅较厚，脂质坏死核心小或无，平滑肌细胞多而炎症细胞少，胶原含量占70以上，不易破裂。斑块破裂的发生是多种因素相互作用的结果：首先脂质核心产生：泡沫细胞凋亡后，在金属蛋白酶的激活下降解胶原产生。斑块破裂的激活：巨噬细胞削弱纤维帽，在蛋白水解酶的作用下激话。易碎斑块形
5、成：由在纤维帽最薄弱点产生的物理力量所致。从病理上看，易破裂“不稳定”斑块具有明显的病理特征：脂质核大(特别是占斑块体积的40以上)；纤维帽薄；巨噬细胞、泡沫细胞或炎症细胞浸润明显，尤其在偏心性纤维帽的边缘(肩部)；属非钙化班块；多为偏心性斑块，等。从影响因素上看，这种斑块破裂既有主动因素，也有被动因素。斑块的易碎性取决于：冠脉环面壁内的切应力和张力、脂核的构成及大小和来源于斑块表面腔的冲击力；巨噬细胞、T细胞等炎症细胞的浸润。有报道在破裂斑块巨噬细胞的比率是稳定斑块的69倍多。并认为可能与来源T淋巴细胞的-干扰素阻碍了平滑肌的胶原合成，且巨噬细胞可通过吞噬作用或分泌蛋白水解酶降解细胞外基质，
6、产生纤维蛋白溶酶激活酶和基质金属蛋白酶(MMPS、胶原酶、明胶酶和基质溶解素)，裂解纤维帽，使之变薄，处于易破裂状态；同时研究发现：在破裂的纤维性被膜内，血管紧张素转换酶或血管收缩物质如血管紧张素II或内皮素在局部增多；据此推测，血管舒张因子如钠利尿肽产生低下，也可能参与斑块的易破裂性；交感神经一过性的过度紧张，与斑块相关的血液动力学的应激性增加，血管紧张亢进或冠脉痉挛，或伴心肌收缩力增强的血管本身过度的屈曲也会引发斑块破裂。另外，还有争议的斑块内出血、斑块内压力上升而致的斑块破裂学说，及因纤维性被膜或斑块边缘部反复的屈曲而致构造疲劳学说等。一旦粥样斑块破裂，其纤维性被膜破裂或断裂脂质核暴露于
7、血管内腔通常易发生在偏心型斑块的边缘部分(肩部)，少数也有在未形成脂质核的纤维性被膜的糜烂面或非肩部的中心部分破裂。Richardson等报道因冠脉血栓形成致死的85名患者通过剖检所得的100份粥样硬化斑块的研究结果显示，偏心型粥样斑块的纤维性被膜边缘部分破裂的占49，中心部破裂的占29。除斑块破裂之外，斑块糜烂也不可忽视。近来研究表明，在猝死中有40多见斑块糜烂，在心肌梗死中有25是斑块糜烂，并且女性发生率比男性更高。当糜烂发生时血栓粘附于斑块的表面，反而当斑块破裂时，血栓嵌入斑块的更深层，降至脂质的核心。当血管情况还未通过重塑去适应它时，这可促使斑块的迅速前移和增大。因而，易破裂的不稳定性
8、斑块和稳定性的斑块在破裂之前的判别是21世纪具有重大意义的课题。即使无明显狭窄的斑块，如判定其为不稳定的，则应进行强化的内科治疗或介人治疗；如判定为稳定性的，就有可能不进行有侵袭的治疗，这些都涉及到新的治疗战略问题。2急性血栓形成ACS急性血栓是在一定的病理基础上继发形成的。其速度和大小主要取决于斑块的破裂程度和体内凝血纤溶状况。值得注意的是，冠脉斑块破裂时，某些局部或全身血栓形成因素也可能影响血栓产生的程度和持续时间。既往研究显示，趋于破裂的斑块脂质不同脂肪酸的相应比例能影响局部血小板聚集和血栓形成。当斑块破裂引起内皮功能障碍时，内皮细胞的抗血栓作用也随之消失。大量暴露的脂质核本身通过细胞因
9、子介导可促进大量血栓的形成及更多组织因子的聚集，而且这些组织因子的活性和巨噬细胞的存在密切相关。研究发现，血栓在斑块破裂处或糜烂处形成，引起血管狭窄严重程度快速改变，可以导致血管次全或完全血管闭塞。还发现，在破裂斑块处形成的血栓可以分裂成极小碎片，并顺着血流漂移而造成小动脉及毛细管的堵塞。这些血小板栓子可以引起小面积坏死(极小的心肌梗死、微梗死)。同时目前已明确论证了：在不稳定心绞痛中，全身的单核细胞促凝血活性显著增高，并调动了全身的高凝因子；引起症状发作的血栓，其主要成份是聚集的血小板。而血栓自溶可以解释为血栓性的血管闭塞短暂发作。此外，高胆固醇血症、吸烟所致的儿茶酚胺增高、纤维蛋白原增加、
10、纤 溶能力减退、某些趋化性代谢产物和感染都可能会触发高凝状态，促使血栓的形成。另外，纤溶系统的异常可能决定了血栓形成的程度。研究表明，约13急性冠脉综合症患者，尤其猝死患者，并无斑块破裂，但有明显血管腔狭窄且其斑块表面有溃烂，此时血栓并发症可能与上述全身因素被激活从而导致高凝状态有关。在凝血瀑布反应中，传统认为内源性凝血反应在血栓形成中占主导，近年来研究认为外源性凝血通路亦起十分重要的作用，脂质核富含胆固醇酯，胆固醇酯是目前发现导致血栓形成最重要的原因，斑块破裂后，组织因子与凝血因子VIIVIIa形成高亲和力复合物，激活IX和X因子，导致血栓发生，使用重组组织因子通道抑制因子(rTFPi)和组
11、织因子抑制剂可明显降低斑块的致血栓性，抑制纤维蛋白和血小板沉积，使斑块内急性血栓发生率明显降低。总之，这些机理的研究为ACS的抗血栓抗凝联合治疗研究提供了重要的新思路。已在许多患者中得到证实，口服他汀类药物，调整血浆胆固醇浓度至正常水平，可减少血栓形成。全身感染与动脉粥样硬化性疾病及血栓并发症相关，心肌梗死患者血清抗体滴定度增高预示不良事件发生率增加。C反应蛋白血清滴定度增高确实对冠脉事件有预测价值。感染因素可能激活血循环中的单核细胞和白细胞，通过组织因子和血小板相互结合和激活作用，以及纤维蛋白原浓度增加，致使血液呈高凝状态，促进血栓形成。二、血管收缩冠脉血管收缩在心脏病事件中具有重要作用。在
12、ACS患者，血管收缩可能是对罪犯血管轻度内皮功能低下的一种反应，更是对较重动脉损伤或罪犯血管斑块破裂的一种反应。斑块破裂时，由5-羟色胺和血栓素A2介导产生血小板依赖性和凝血酶依赖性血管收缩，此时，血管内皮功能严重受损，提示这些物质可能对血管舒张细胞具有直接作用。三、急性冠状动脉综合征的病理生理过程在不稳定心绞痛患者，即使脂质斑块有极小裂隙或纤维斑块偶有溃烂，也可导致斑块结构急剧变化，冠脉血流减少，使心绞痛加重。休息心绞痛可能是由于斑块部位发生一过性血栓性血管闭塞所致，这种血栓通常不稳定，有时仅持续1020s。另外，血小板释放的血管活性物质(5-羟色胺、血栓素A2)、凝血酶的血管收缩作用及血管
13、内皮舒张功能障碍，都可能减少冠状动脉血流。在非Q波心肌梗死患者，斑块破坏更严重，血栓阻塞更持久，可达lh。仅有14非Q波心肌梗死患者血管闭塞达lh以上，但此时有侧支循环形成。因此，血栓自溶，血管收缩的解除及侧支循环的建立可限制心肌缺血时间，是防止Q波心肌梗死的重要因素。在Q波心肌梗死患者，比较大的斑块裂隙导致固定、持久的血栓形成，使心肌漠注突然中断超过1h，从而出现心肌穿壁性坏死。某些冠心病猝死患者，其原因可能是冠状动脉病变进展迅速，斑块破裂并继发血栓而又无例支循环建立，导致缺血性、致死性室性心律失常。血小板性微血栓也可能是产生心脏猝死的原因。四、尚待解决的问题1不稳定斑块的识别冠状动脉造影对
14、不稳定斑块的识别既无敏感性，又无特异性，冠状动脉造影发现的重度狭窄患者的斑块往往不及轻、中度狭窄者容易破裂。它不能把富含脂质的易破裂斑块与稳定的纤维斑块区别开来。血管内超声、电子CT、微血管显微镜技术的应用增加了我们对粥样硬化斑块的了解。Casscells等发现活体动脉粥样硬化组织的化学斑块具有热异质性，温度与细胞密集程度成正相关，提示可用红外线导管或其他方法对热及代谢活性定位，从而识别富含脂质的不稳定斑块。2如何稳定成块大的脂质核心是斑块不稳定的重要原因之一，这为降脂治疗提供了理论依据。尽管降脂治疗后冠状动脉造影并末见明显的斑块消退，但患者的急性心脏事件发生率却明显减少，提示降脂治疗带来的益
15、处应归功于不稳定斑块的稳定而非斑决的消除。实验也发现，血脂降低可使脂质池脂质含量下降，从而减少巨噬细胞依赖性MMPs活动。总之，这些研究提示，为减少斑块破裂及未来急性心脏事件的危险性，增加胆固醇清除(如提高HDL)和抑制MMPs确实是两个有前途的方法。最近研究表明，巨噬细胞的凋亡使组织因子活性大大增加，导致斑块破裂、血栓形成，可见通过抑制凋亡现象治疗ACS也许会成为可能。对那些斑块破裂难以抑制的患者，除了抗血小板和抗凝药物治疗外，医学界正在探索抑制TF通道治疗斑块破裂的可能性。循环中组织因子依赖性高凝状态(由上述全身危险因子触发)可用小剂量rTFPi消除，这使我们仿佛在防治ACS的黑暗中见到一
16、缕曙光。炎性细胞浸润亦是斑块不稳定的重要因素之一，抗氧化剂和抗炎因子可减轻炎性细胞浸润、抑制炎性细胞激活，对细胞外基质降解和乎滑肌细胞的死亡都起到一定的间接抑制作用以维持纤维帽的厚度和强度。服用-受体阻滞剂、ACEI类药物对于调节循环阻力，减少血流对斑块冲击，从而起到稳定斑块的作用。此外稳定情绪及控制吸烟以减少血中儿茶酚胺含量，避免肉皮损伤，亦可对稳定斑块起到不可忽视的作用。急性冠状动脉综合征的分型诊断和危险评估传统鉴别诊断ACS的方法包括：临床症状；心电图改变；生化指标。因不稳定心绞痛的患者在随访30d内发生心梗或猝死的危险性达20，因而早期诊断显得异常重要，然而若心电图改变不明显，依据传统的方法就很难做出正确决断。因此会有许多患者误收入病房，并有近5心肌梗死患者被漏诊。所幸的是近年来在诊断和治疗这些高危的ACS患者方面取得了长足的发展，在下
