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1、库化合物制备中的缩合反应及缩合剂库化合物制备中常用到的反应是胺化反应，常见的胺化反应即酸和胺发生反应，如下 图：但有时这种反应难以发生，需要加入缩合剂(coupling agents),以促进反应进行，大致反应 原理如下：常见的缩合剂种类如下表：Coupli ng reagentStructureMWFull NameHBTU*/ /379.25O-Be nzotiazol-1yl, N,N,NN tetramethylur onium hexafluorophosphateDMC*rCl_Cl169.052-chloro-1,3- dimethylimidazolinium chloride
2、HOBT0丿OH(h2o153.141 -hyd roxybe nzotiazoleHOBT/EDCIa:厂OH/:NH201/NN153.14191.711-(3-dimethylami nopopyl)3 ethylcarbodiimide hydrochlorideHATU+ /nN fF、|-F )PF F380.23O-(7-Azabe nzotiazolo1 yl)-N, N, N,N tetramethylur onium hexafluorophosphateDCCHCIc卜1 rQ11206.331,3-DicyclohexylcarbodiimideGDI162.151,1
3、-carb ony IdiimidazoleChlorofomiateq136.58Isobutyl Chlorofomiate* Most conmionly used coupling agents下面简单介绍这些缩合剂各自的特点。1. HBTU 因其反应的产率较高而被广泛应用。它需要在水溶性的环境下进行反应，所以R2NN忖OH/N/N若反应的中间产物是水溶性的，则要避免使用HBTU。下图是其副反应:R%用Amine MW + 992. DMCDMC 不需要水溶性的环境，所以当存在水溶性的中间体或产物时可优先考虑它， 同时它适用于有空间位阻的羧酸的缩合反应。但它的缺点是每批之间的重现性不够
4、好，同时 当它参加的不是第一步反应时最好避免使用。下面是其反应的副产物：R1N忖ClR2HCl%严Amine MW + 973. HOBT 它的使用相对较少。主要原因是它很容易分解。4. HATU 与 HBTU 相比，它的活性更高，当一些胺的反应活性不够时，可使用 HATU 来加速反应。但它的价格约是HBTU的两倍。5. DCC DCC会产生一种不溶于有机溶剂的副产物(但溶于醇类)。另外DCC会引起外 消旋作用，故不可用于手性化合物的制备。同时，DCC自身会重组生成一种副产物。它 主要和其他缩合剂组合来使用。下图是它产生的不溶于有机溶剂的副产物：6. CDICDI可形成相对较稳定的中间体，同时
5、对位阻较小的胺有一定的选择性。(shows selectivity towards less sterically hindered amines.)，它可以在无水DMF和DMA中制备 得到，且可以当作储备液来稀释酸(even be used as a stock solution to dilute acids.)， CDI对workup没有要求，所以对水溶性的中间体和产物来说，它是个很好的缩合 剂。下图是CDI的反应机理：可看出，CDI可能生成一个分子量比缩合反应使用的酸多50的副产物。7. Isobutyl chloroformate 它是在缩氨酸合成中常使用的缩合剂。胺化反应是通过一个
6、 混合的酐中间体来进行，这种中间体在室温中稳定时间达1 小时。形成这种中间体所需的最 好溶剂是无水DMF和DCE。下图是它的反应原理：碱在缩合反应中的作用：分散原料，与反应中多余的酸反应，以促进反应进行。 选择碱的原则：三乙胺(TEA)和diisopropylethylamine (DIPEA)是两种常用的碱。TEA的沸点(89C) 低于DIPEA(127C)，所以它更容易通过Savant or Genevac 除去。(although this does not matter whenaqueous workups are used)。但相比 TEA, DIPEA 的碱性更强， 所以加速反应
7、的能力更强，同时，若反应物中有手性中心，DIPEA比TEA更适合， 因为DIPEA可保持手性，而TEA则可能具有外消旋性。加碱的量： 通常需加2-3个当量，但有时为了更好地溶解反应物，也通常加更多当量，这一 般对反应的进行影响不大，但若碱过多，会影响分离时的纯度。选择溶剂的原则：胺化反应可选择很多溶剂，其中DMF是最常用的溶剂。因为很多amine or acid salts在DMF 中的溶解性更好。当酸或胺难以溶解时，可选择DMF和碱的混合物作为溶剂， 但会引入来自DMF的副产物：将DMF换作DEA可避免这种副产物。另外，当使用DMC作缩合剂时，DMF不是 很理想的溶剂，因为DMC会和DMF发生反应。总结将各种缩合剂可能形成的副产物进行小结。当我们知道缩合反应所用的酸，胺和 缩合剂时，就可以根据表中内容进行分析，当在所做的MS的棒状图中发现有下 述的MS存在，则可以初步推断缩合剂干扰了分离。这样，就可以和合成人员更 好的沟通。Reagent Sogent ReHct紅ntSide Product MWHBTU.Amine MW + 99DMCAmii址 MW +97DCCAcid MW + 207DMFAcid MW + 28CDI| Acid + 50
