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1、编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页 共1页生物医药信息速递第9期本期热点：抗风湿及治疗骨关节炎药物的临床研究现况主办：中山火炬科技信息服务中心（中山火炬高技术创业中心与广东省科技情报所共建）最新动态据统计，目前全球风湿病患者约有4亿人；我国风湿病患者占全国人口总数的18，发病率高达20，潮湿地区发病率更是高达40，即我国有2亿人患有不同程度的风湿性关节炎及类风湿性关节炎等风湿病症，重症患者达8000万人。常见的风湿病有风湿、类风湿性关节炎、风湿寒性关节痛、痛风、强直性脊柱炎、腰腿痛、骨质疏松症等。据了解，目前我国风湿病年用药总金额达200亿元。在该病治疗领
2、域，非甾体类消炎镇痛药主要通过抑制前列腺素合成达到消炎镇痛的作用，能消除症状，但对胃肠道刺较大；地塞米松等糖皮质激素类药物虽能抑制炎症，但不能消除炎症。专家认为，降低风湿病的发病率，应在提高诊断水平的同时提高治疗水平，有必要从传统医学中寻找有价值的线索，增加治疗手段。而骨关节炎与心血管疾病及癌症被WHO列为威胁人类健康的“三大杀手”，可见骨关节炎对人类健康的威胁之大。罗氏单抗Actemra将成为风湿性关节炎药物大家庭新成员 欧洲最大的制药企业之一罗氏Roche在2007年6月6日对外公布关于Actemra的III期临床研究结果，证实该药能够显著改善风湿性关节炎的症状。罗氏共组织了5个跨国III
3、期临床研究，第一个在2007年初结束，达到了预期目标。这次报告的是5个III期临床研究中的第二个，代号TOWARD，也成功地达到了预期目标。据了解，Actemra是抗IL-6的全人序列单克隆抗体。罗氏称Actemra与目前临床上应用的以肿瘤坏死因子TNF为靶标的抗风湿药的机理不同，这些药包括安进（Nasdaq：AMGN）的Enbrel（融合蛋白）、强生（NYSE：JNJ）的Remicade（嵌合单抗）和雅培（NYSE：ABT）的Humira（全人序列单抗），预计上述3个药在2007年的销售总额将达到90-100亿美元。罗氏将在2008年完成所有关于Actemra的III起临床研究，在2009年
4、成为风湿性疾病及其他免疫性疾病治疗药物大家庭的新成员。抗类风湿关节炎药物研究获进展2007年6月25日，天津市第三中心医院和南开大学承担的天津市科委重点基金项目抗类风湿关节炎活性多肽的合成及应用研究顺利完成，并于近日通过了由天津市科委组织的技术鉴定。该研究通过改变蜂毒肽的构效关系，合成的多肽mel-15既保留了蜂毒肽的抗类风湿关节炎活性，又降低了其溶血性、致敏性，提高生物利用率，为临床制备出安全有效的抗类风湿关节炎多肽药物打下了基础。天津市第三中心医院于美丽研究员根据蜂毒肽结构理论，在前期实验中找出蜂毒肽具有抗类风湿关节炎的活性片段是蜂毒肽C端的碱性氨基酸残基和左侧的6个残基。实验中她们采用F
5、reunds完全佐剂诱导制备出兔卵蛋白性关节炎动物模型。在前期动物实验的基础上，进一步完善动物试验，证实研究所合成的多肽类似物对兔免疫性关节炎的抑制作用。筛选实验结果表明：所设计合成的多肽mel-15基本保留了蜂毒肽的生物活性，对兔免疫性关节炎的抑制作用强，具有小剂量给药、高抗炎效果。昆仙胶囊类风湿领域中的中成药临床药效研究表明，昆仙胶囊具有免疫抑制、细胞因子拮抗和抗炎镇痛3大功效。在免疫抑制方面，昆仙胶囊对T细胞转化有显著的抑制作用，呈一定的剂量-效应关系；对CD4、CD8细胞均有一定抑制作用，也呈一定剂量-效应关系。对CD4细胞的作用明显强于CD8细胞，可使风湿、类风湿性关节炎患者的CD4
6、/CD8比值恢复正常，对正常机体的CD4/CD8比值无影响。对NK细胞的抑制效果较弱，对巨噬细胞的吞噬功能无明显影响，表明昆仙胶囊对非特异性免疫反应的抑制较弱，不会诱发感染，不引起胸腺、脾脏、肾上腺等免疫器官的萎缩。 在细胞因子拮抗方面，昆仙胶囊对小鼠的TNFFa、IL-1、IL-2、IL-6有明显的抑制作用，表明昆仙胶囊能抑制制炎性细胞因子，具有抗炎镇痛作用，但对前列素合成无影响。同时，昆仙胶囊表现出类似激素样作用，但无激素类药物的副作用。在抗炎作用方面，昆仙胶囊能使血浆中NO的浓度下降，从而降低破骨细胞的活性，有效保护软骨组织，对大鼠佐性关节炎的原发性及继发性关节炎损伤有很强的抑制作用。通
7、过对模型组、对照组和治疗组大鼠关节滑膜、软骨的观察、对比，发现昆仙胶囊能有效地阻止或延缓骨关节的损伤。在毒理研究上，昆仙胶囊的急性毒性不大。在长期毒性研究上，通过大白鼠及犬的半年长期毒性实验结果显示，其免疫抑制（抗体形成及细胞因子拮抗）有效剂量较毒性剂量低；经过与环磷酰胺、硫唑嘌呤等在临床等效剂量的同等倍数毒剂量下进行大鼠1月慢毒比较，环磷酰胺等可见引起骨髓、肝、肾等严重损伤和致死，昆仙胶囊除引起睾丸萎缩外，余未见明显毒性影响；昆仙胶囊对生殖系统有一定的影响，但却是可逆的。 多年来，我国非甾体抗炎药在风湿及类风湿性关节炎用药中一直占据主导地位。目前相关治疗关节炎疼痛和炎症的最常用一类药物是非甾
8、体抗炎药NSAID，属于这类药物的有消炎痛、布洛芬、萘普生、扶他林、双氯灭痛、尼美舒利、美洛昔康、乐松、莫比可、塞来昔布（西乐葆）等，应用都非常广泛。但这些药也表现出非常严重的副作用，如：胃肠道的恶心、呕吐、腹痛、腹泻，甚者消化道溃疡、出血、穿孔等；长期服用非甾体抗炎药可能导致胃溃疡、出血和穿孔等严重的胃肠道不良反应。作为一种中成药，昆仙胶囊副作用极小，发展市场广阔。肿瘤坏死因子拮抗剂在风湿病治疗中的应用肿瘤坏死因子是炎性关节炎包括类风湿性关节炎的发病机制中最重要的细胞因子之一，其主要生物学作用包括：（1）导致关节炎症和软骨破坏；（2）诱导其它炎性细胞因子的释放；（3）介导感染和败血症，参与肿
9、瘤监视等。1类风湿性关节炎：临床试验已证实，用常规剂量的肿瘤坏死因子拮抗剂12周内，能明显地减轻关节症状、体征和使实验指标得到明显改善，故有人主张，肿瘤坏死因子拮抗剂可作为某些严重类风湿关节炎首选的改善病情药。在这3种肿瘤坏死因子拮抗剂中，没有证据提示哪一种肿瘤坏死因子拮抗剂比另一种更有效，但如对其中一种制剂无效时，则换为另一种可能有效。阿达木单抗和依那西普可单一治疗，而英夫利昔单抗最好与甲氨蝶呤联合应用。甲氨蝶呤与这3种制剂中的一种联合使用产生的临床疗效及阻止关节破坏都显著优于单一使用肿瘤坏死因子拮抗剂。肿瘤坏死因子拮抗剂还可与环孢素A2mg/（kgd）或来氟米特或柳氮磺吡啶等联合使用。从经
10、济、有效的治疗策略来说，治疗初期可使用肿瘤坏死因子拮抗剂联合另一种改善病情药如甲氨蝶呤，3个月后可单用甲氨蝶呤行维持治疗，以达到预防关节损伤和功能障碍的目的。2强直性脊柱炎：美国FDA于2003年批准了依那西普可用于治疗严重的活动性强直性脊柱炎，该药是第一种获准用于治疗强直性脊柱炎的生物制剂。后来，相继批准了另外两种制剂治疗强直性脊柱炎。FDA是根据一项277例强直性脊柱炎患者的临床研究结果作出该项批准的，这些患者在接受了半年的治疗后有58的人表现出症状的显著改善。该制剂常规剂量治疗12周内可使强直性脊柱炎的症状、体征和实验指标明显改善。它既可单独治疗，也可与其他二线药如柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤联
11、合用药。有报道，该制剂的疗效可维持长达24年。英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎的批准剂量在诱导后为每68周5mg/kg，而依那西普的剂量同类风湿关节炎。3银屑病关节炎：肿瘤坏死因子拮抗剂可快速、显著缓解顽固性银屑病关节炎患者的关节和皮损症状。有研究用英夫利昔单抗治疗银屑病关节炎患者，可使皮肤银屑病快速持续改善，银屑病皮损面积和严重度指数评分显著下降。第16周时，所有英夫利昔单抗组患者的严重度指数评分减少50以上，1/3以上的患者有100改善。一般说来，患者能很好地耐受肿瘤坏死因子拮抗剂。EULAR 2007关注的焦点生物制剂欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会是全球规模最大的风湿病学术会议之一，一直
12、以来都受到国内风湿病学界的关注。在此次年会上，与会代表对许多生物制剂包括肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂、利妥昔单抗、abatacept、golimumab等的临床研究结果进行了热烈的讨论。TNF拮抗剂 TNF拮抗剂是最早问世的生物制剂，至今已有10余年历史。本次大会报告了历时4年的BEST研究早期类风湿关节炎（RA）研究的结果，即早期使用甲氨蝶呤联合英夫利西单抗治疗的效果更佳，经缓解病情抗风湿药治疗无效的患者再接受甲氨蝶呤联合英夫利西单抗治疗，无论从疾病活动性评分还是功能状态的改善程度上均不如早期甲氨蝶呤联合英夫利西单抗治疗组，这提示RA治疗存在最佳时间窗。 在4年的随访观察中，一半以上接受甲氨
13、蝶呤联合英夫利西单抗治疗的患者可完全停药，且疾病维持于稳定状态。另外，TNF受体融合蛋白向英夫利西单抗的转化治疗或者英夫利西单抗向TNF受体融合蛋白的转换治疗均可使部分RA患者获益。利妥昔单抗利妥昔单抗于2006年被美国FDA批准用于治疗RA，它是针对CD20分子的人鼠嵌合单克隆抗体，可有效清除外周血中的B淋巴细胞。许多研究者报告了利妥昔单抗治疗1种或多种TNF拮抗剂治疗不佳RA的疗效和长期应用利妥昔单抗的安全性研究结果。研究显示，在这类患者中使用利妥昔单抗（每次用药间隔4042周）可使疾病处于持续缓解状态。利妥昔单抗与甲氨蝶呤联用较甲氨蝶呤单用可更有效地控制骨质破坏进程。 通过对1053例R
14、A患者（2438人年）使用利妥昔单抗的长期安全性分析发现，在4次用药以后，患者感染发生率略有增加，但严重感染发生率及其他严重事件发生率均与最初用药时无显著差异。Abatacept 2005年11月，美国FDA批准abatacept用于治疗RA。Abatacept是重组的细胞毒T淋巴细胞相关抗原与免疫球蛋白（CTLA4-Ig）的融合蛋白，它可以阻断辅刺激分子，从而阻止T淋巴细胞活化。 1年多的临床应用发现，无论是疾病活动度评分（DAS28）、EULAR标准还是健康状况评估问卷（HAQ）评分等指标方面，abatacept的疗效均较英夫利西单抗佳，且它不经过药物洗脱期。另外，由TNF拮抗剂直接转换为
15、abatacept治疗并不增加不良反应发生率。这提示，abatacept可能成为治疗RA的又一种选择。Golimumab Golimumab是针对TNF的人源化单克隆抗体，其双盲随机安慰剂对照期临床试验表明，在golimumab联用甲氨蝶呤治疗活动性RA的1年中，患者DAS28可得到持续改善。患者外周血中E选择素、IL-18、血清淀粉样蛋白a（SAA）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）下降可预测golimumab与甲氨蝶呤联合治疗RA的疗效。Certolizumab Certolizumab为PEGylated（聚乙二醇）抗TNF单抗，由于加入聚乙烯乙二醇，去除了嵌合的Fc段，因此它可延长药物
16、作用时间，并减少潜在的不良反应。 在本次会议上，研究者报告了第一项皮下注射certolizumab的期临床试验结果。在甲氨蝶呤单一治疗疗效不满意的RA患者中，给予400 mg起始治疗3次后，再给予200 mg每2周1次治疗，显示了快速明显的疗效。与甲氨蝶呤单用相比，该治疗能显著改善活动性RA患者的症状和体征。更大剂量certolizumab（400 mg，每2周1次）不再进一步增加疗效。患者的总体耐受性良好，由于不良反应而停药者少。Tocilizumab Tocilizumab是人源化抗人IL-6单克隆抗体，主要在日本人群中进行了较多的临床试验。结果显示，tocilizumab单一治疗可减缓RA患者骨质破坏
