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1、2022宫颈癌的相关免疫治疗及进展主要内容摘要 宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤,严重威胁女性健康。高危型人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV )持续感染是宫颈癌的主要危险因素。近 年来,HPV疫苗在宫颈癌预防方面取得了良好的效果，免疫治疗也成为了宫 颈癌治疗的新模式,尤其对于手术、放化疗效果不佳和术后转移及晚期复发 的患者,免疫治疗尤为重要。免疫治疗的策略主要包括免疫检查点抑制剂、 疫苗治疗、树突状细胞免疫疗法和过继细胞免疫疗法。目前,相关的免疫疗 法在宫颈癌及其癌前病变治疗的研究中均取得了不错的疗效。综述宫颈癌 中的免疫治疗进展,并对今后的研究方向做出展望,从而为宫颈
2、癌的临床治 疗和基础研究提供依据。关键词： 宫颈肿瘤 ; 免疫疗法 ; 乳头状瘤病毒科 ; 乳头状瘤病毒疫苗 ; 治疗从世界范围来看,宫颈癌已成为妇女第四大常见的癌症死亡原因 ,是主要的 健康威胁之一1 。既往研究已证实人乳头瘤病毒( human papillomavirus,HPV )感染与宫颈癌密切相关,HPV筛查和疫苗接种计划 是预防疾病的有效策略。多年来,不能进行手术治疗的复发性和晚期转移性 宫颈癌患者存在预后差、生存质量严重下降和早期死亡率高等诸多问题2 基于此,近年随着肿瘤免疫研究的深入和新基因编辑技术的不断成熟 ,免疫 肿瘤学成为了改善宫颈癌患者预后的潜在新策略。在临床研究中,发
3、现免疫 疗法比传统抗肿瘤疗法具有优势,包括免疫检查点抑制剂和过继性 T 细胞 疗法在内的策略已在对传统疗法无反应的患者产生了积极的客观应答率。 根据作用机制的不同,宫颈癌免疫治疗的方法主要包括免疫检查点抑制剂、HPV相关疫苗、基于树突状细胞(dendritic cell,DC)的免疫治疗和过继 性T细胞免疫疗法等。现综述宫颈癌中免疫疗法的应用及硏究进展。1 HPV与宫颈癌HPV 是宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN )和宫 颈癌的重要病因。鳞状细胞癌是宫颈癌最常见的组织学类型,其他常见的组 织学类型还包括宫颈腺癌和腺鳞癌。硏究表明年轻成
4、年女性中 HPV 感染 的患病率高达40%80%,而宫颈癌是未解决的HPV感染的罕见终末期。在流行病学方面,至少有12种HPV被归类为致癌的高危(HR)类型 (HPV16/18/31/35/39/45/51/52/56/58/66/68 ),上述 HPV16 和HPV18是最常出现的HR-HPV类型，并引起约70%的宫颈癌3。HPV是 具有221种鉴定类型的小型非包膜双链DNA病毒,这些病毒具有8 kb的 基因组，可编码早期调节蛋白(E1、E2、E4、E5、E6和E7 )和晚期结构 蛋白(L1和L2 )o E1和E2蛋白调节HPV DNA的复制和转录;E4通过破 坏上皮细胞角蛋白来协助病毒释放
5、；E5负责诱导宿主细胞中的生长因子；E6 结合和降解肿瘤抑制基因p53和促凋亡蛋白BAK;E7结合并抑制肿瘤抑制 因子pRb。关于晚期基因丄1和L2分别编码形成HPV衣壳的主要和次要 结构蛋白4。2 宫颈癌免疫治疗2.1 免疫检查点抑制剂针对程序性死亡蛋白1 （ programmed death 1,PD-1 ）和细胞毒性T淋 巴细胞相关抗原 4（ cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4）的免疫 检查点抑制剂已经成为众多癌症最有前景的治疗方式。PD-1是一种跨膜蛋白，在B细胞和T细胞中均表达。其受体程序性死亡蛋 白配体1（ PD-L1 ）/PD-L2是B
6、7家族的成员，与抗原呈递细胞（如DC和 癌细胞）有关。当其与PD-L1和PD-L2相互作用后,会触发一系列下游信 号并抑制T细胞活化。由于CD8+T细胞在消除癌细胞中起着重要的作用， 因此 T 细胞活化被抑制后会干扰癌症的根除并使其免疫逃逸。研究表明 HPV感染会影响宫颈癌中PD-L1的表达，并发现HPV阳性与PD-L1的表 达呈正相关,同时高危 HPV 的 E6/E7 癌蛋白可以上调 PD-1/PD-L1 轴,针 对 PD-1/PD-L1 途径的检查点封锁可抑制癌症进展,改善包括转移性宫颈 癌在内的几种人类癌症的存活率5。CTLA-4是一种T细胞表面受体，与PD-1同属于CD28家族的T细胞
7、受体， 其与抗原呈递细胞表面的共刺激分子 CD80 和 CD86 结合后,为 T 细胞提 供第二活化信号6。其也可通过与蛋白磷酸酶2A（ PP2A ）及蛋白酪氨酸 磷酸酶SHP2相互作用后干扰T细胞受体（TCR）信号，同时与磷脂酰肌醇 3激酶（PI3K ）结合导致蛋白激酶B（AKT ）磷酸化引起抗凋亡因子B淋 巴细胞瘤-（Bcl-2基因上调，以及凋亡调节蛋白Bcl-2相关死亡因子（BAD ） 失活,进而抑制机体自身抗肿瘤免疫反应,从而促进肿瘤的免疫逃逸。2011 年美国食品药品监督管理局（FDA ）批准的第一种针对CTLA-4的单克隆 抗体伊匹单抗显著延长了许多晚期黑色素瘤患者的无进展生存期（
8、 PFS） 或总体生存期（OS ）当前I期临床试验（NCT 01711515 ）也正在观察 伊匹单抗辅助进展期宫颈癌放化疗的疗效7。2.2治疗性HPV疫苗对于与 HPV 相关的病变和癌症,尽管可以使用预防性 HPV 疫苗,但这些疫 苗不会对已建立的 HPV 感染和损伤产生效应。与预防性疫苗不同,治疗性 疫苗旨在产生细胞介导的免疫力,而不是中和抗体。癌蛋白 E6 和 E7 是启 动和维持HPV相关恶性肿瘤所必需的，它们不可能通过突变逃避免疫反应, 由于这些原因,E6和E7是治疗性HPV疫苗的理想靶标8。目前国内外已 经开展的治疗性 HPV 疫苗主要有活载体疫苗、肽和蛋白质疫苗、核酸疫 苗（DNA
9、疫苗、RNA疫苗）和基于细胞的疫苗。2.2.1 基于活载体的疫苗 基于活载体的疫苗分为细菌载体疫苗和病毒载 体疫苗。221.1细菌载体 单核细胞增生李斯特菌（Lm ）是引起最多关注的细菌 载体。疫苗Lm-LLO-E7 （一种基于李斯特菌载体的治疗性HPV疫苗）通 过表达HPV 16 E7抗原产生针对E7癌蛋白的免疫应答9。2009年在15 例转移性、顽固性或复发性晚期宫颈鳞癌患者中进行的一项I期临床试验 已经测试了其安全性,其中 4 例患者观察到肿瘤体积的减小,3 例患者的 E7 特异性T细胞反应增强，同时涉及宫颈癌(NCT01266460 )的口期临床试 验正在进行中10。另外一项皿期临床试
10、验正在硏究ADXS11-001 (种 含有Lm基因的疫苗)作为放化疗后局部晚期宫颈癌患者的辅助免疫治疗 方法(NCT02853604 )11。2.2.1.2 病毒载体 由于病毒天然的特性就是将自身的遗传信息转导到宿 主细胞中进行复制,因此病毒是开发治疗性疫苗的良好工具。现有的病毒载 体包括腺病毒及其相关病毒、甲病毒、慢病毒和痘病毒。溶瘤腺病毒可在癌细胞中选择性复制并裂解癌细胞，其在a/B干扰素(IFN- a/IFN-p )的作用使免疫环境中的肿瘤抗原暴露，从而将免疫抑制性的肿瘤 微环境(tumor microenvironment,TME )转化为肿瘤免疫应答的TME, 进而刺激宿主对癌细胞的
11、免疫反应。其临床前硏究已经显示出强大的抗肿 瘤功效,同时目前溶瘤腺病毒治疗 HPV 相关疾病的临床试验也正在进行中 12。痘苗病毒是一种含有包膜的双链DNA病毒，属于痘病毒(Poxvirus )家族, 因其较大的高度传染性基因组,且外源DNA不受调控地整合到其基因组中 的可能性很小,其已被广泛用作免疫原。在晚期宫颈癌患者中,用 TA-HPV (一种表达HPV 16和HPV 18 E6和E7基因的重组痘苗病毒)进行单次 治疗显示 3 例患者中有 1 例产生了 HPV 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL )应答,8例患者中有3例产生了 HPV特异性抗
12、体应答13。2.2.2 基于肽和蛋白质的疫苗2.2.2.1 基于肽的疫苗 基于肽的疫苗稳定,安全且易于生产;但它们通常是 主要组织相容性复合体( MHC )特异性的,需要匹配患者的人类白细胞抗 原( HLA )类型才能有效呈现,因此该类疫苗需要佐剂来提高免疫应答。包 含E6/E7肽合成的长重叠肽(SLP )方案已经在一些临床前模型被证明是 有效的,可增高机体先天性免疫和适应性免疫的能力,对20例晚期或复发性 宫颈癌患者接种由E6和E7重叠肽以及51油佐剂(Montanide ISA-51) 组成的HPV 16合成长肽疫苗(HPV 16-SLP )后,9例出现了 HPV 16特 异性T细胞应答1
13、4。此外，由HPV 16的E6和E7基因片段组成的长肽 疫苗(ISA101/ISA101b )正在进行口期临床试验，旨在评估其与紫杉醇和 卡铂(加或不加贝伐单抗)联合治疗晚期或复发性宫颈癌的安全性及有效 性。2.2.2.2 基于蛋白质的疫苗 在早期的治疗性疫苗中已经使用过 E6/E7 或 HPV融合蛋白作为抗原来源，这些疫苗的优势在于包括许多 CD4+和 CD8+ T表位，因此不受MHC的限制撚而蛋白质疫苗的潜在缺点是它们可 能诱导抗体应答而不是CTL应答抗原靶向DC的融合蛋白以及使用佐剂可 以增强免疫原性。TA-CIN是一种由HPV 16 L2、E6和E7组成的融合蛋 白亚单位疫苗，其在治疗
14、外阴上皮内瘤变2/3(VIN2/3 )的口期试验中，有 63%接种TA-CIN疫苗1年后的患者CD4+和CD8+ T细胞增加，而VIN 完全消退15。目前,TA-CIN疫苗正在用于HPV16相关的宫颈癌患者，并 进行评估以确定其安全性和可行性及其对 HPV 抗原特异性免疫应答的诱 导。2.2.3 核酸疫苗2.2.3.1 基于 DNA 的疫苗 DNA 疫苗大都是细菌衍生的质粒在启动子的 控制下经过基因工程改造以编码免疫原，从而促进DNA在细胞中稳定表达 并诱导适应性免疫。尽管 DNA 疫苗具有如稳定、易于生产和可重复给药 等优点,但其缺乏相对的免疫原性,通过电穿孔、包封、基因枪或激光疗法 等递送
15、疫苗已确定是可增强免疫原性的方法。而目前 DC 是 DNA 疫苗开 发的关键要素，因为DC是能够弓I发幼稚T细胞的重要抗原呈递细胞。Kim等16开发的DNA疫苗GX-188E通过表达Fms样酪氨酸激酶3配 体(FLT3L )可以激活DC,其中9例HPV 16/18阳性的CIN3患者中有8 例会引起E6/E7特异性分泌IFN-y的T细胞反应，其中7例患者在随访36 周内显示出病变完全消退。VGX-3100是由针对HPV 16/18 E6和E7蛋 白的2个DNA质粒组成的疫苗，在对18例CIN2/3患者的临床试验中，有 14例表现出诱导的HPV特异性CD8+ T细胞具有完全的细胞溶解功能,17 例
16、患者的HPV 16 E7抗体滴度升高，所有患者的HPV 18 E7抗体滴度均升 高;此外，有12例的HPV 16 E6抗体滴度增加,7例患者的HPV 18 E6滴度 增加。换言之,已证实VGX-3100是对HPV 16、18感染的宫颈癌前病变 有效的DNA疫苗17。2.2.3.2 基于 RNA 的疫苗 基于 RNA 的疫苗源自正负单链 RNA 病毒的 RNA复制子系统。RNA复制子是裸露的RNA,可以自我限制的方式在转 染细胞内复制。RNA复制子疫苗的明显优势是其能够在多种细胞中自我复 制,可帮助维持细胞抗原表达,从而使它们能够比常规 DNA 疫苗产生更多 的目标蛋白质,然而其局限性是稳定性差且不易在细胞间扩散。克服这一缺 陷是将RNA复制子和DNA疫苗组合成DNA发射的RNA复制子，也称为“自杀性DNA”硏究发现通过在“自杀性DNA”中加入编码抗凋亡蛋 白的基因或者使用黄病毒Kunjin (
