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1、摘要存放过程中，由于胶塞中的水分有可能会转移到冷冻干燥制品中，从而胶塞 的水分会对冷冻干燥制品的水分含量造成影响。胶塞中释放的水分可能会对冷冻 干燥制品的质量造成不良影响。本研究的目的是评估处理过程和存放条件对胶塞水分含量的影响。胶塞在使 用前，会进行清洗和灭菌。这些处理过程，尤其是灭菌处理会增加胶塞的水分含 量，增加的幅度与胶塞的材质有密切关系。对于易吸潮类冷冻干燥制品而言，在 存放过程中，这些被吸收的水分会从胶塞中释放出来然后转移至产品中。因此， 需要一个合适的干燥过程来将胶塞的水分干燥至可以接受的水平。胶塞水分研究的内容包括胶塞的材质，灭菌温度和时间，干燥温度和时间， 存放的包装和条件，
2、冷冻干燥对胶塞水分含量的影响以及水分从胶塞中转移至乳 糖模型冷冻干燥品。结果证明胶塞在灭菌过程中会吸收大量的水分。为了得到水 分较低的胶塞，需要在105C条件下干燥至少4小时。干燥结束后，在室温存放条 件下，胶塞的水分会迅速重新平衡。胶塞中的水分在冷冻干燥过程不会解吸附出 来。在进行水分含量对冷冻干燥制品稳定性影响的风险评估时，制品性质和灌装 量都是很重要的因素。对于易吸潮的制品，尤其是低灌装量或小规格的制品，胶 塞水分含量的控制尤其重要。最后，胶塞中的水分转移至冷冻干燥制品的多少取决于初始胶塞的水分含 量。为了减少水分带来的稳定性问题，有必要选择合适的胶塞以及对胶塞进行合 适的处理和保存。关
3、键词：胶塞，处理过程，冷冻干燥制品，乳糖，水分含量The Conditions of Stopper Processing Can Implicate the Water Contentof Hygroscopic Lyophilized Products: A study with LactoseStopper moisture content can have a significant impact on the water content of lyophilized drug products due to the potential of moisture transfer fro
4、m stopper to product during storage. Moisture released from rubber stoppers may adversely affect the quality of lyophilized product during storage.The purpose of this study was to evaluate the effect of processing and storage condition on the moisture content of rubber stopper. Prior to its applicat
5、ion, a rubber stopper is washed and steam sterilized. These processes, especially the process of steam sterilization, increase the moisture content of the rubber stopper and the moisture uptake can vary greatly depending on the rubber formulation. A sufficient drying cycle is needed to dry stoppers
6、to an acceptable moisture level.The stopper moisture studies included the effect of rubber formulation, steam sterilization time, drying time and temperature, storage method and conditions, lyophilization and moisture transfer from stopper to a modellyophile of lactose. Results indicated that stoppe
7、rs absorbed significant amount of moisture during sterilization. To achieve final moisture content at a lower level , stoppers required at least 4 h of drying at 105 C. After drying, stopper moisture levels equilibrated rapidly to ambient storage conditions. There was no moisture desorption of the r
8、ubber stopper during the lyophilisation process.Both lyophilized formulation and product fill mass are important factors in assessing the overall risk of elevated moisture content on product stability. Stopper moisturecontrol will be of greater importance when dealing with hygroscopic products, espe
9、cially in low fill mass dosage presentations.Finally, moisture transfer from stopper to lyophilized product is dependent on the initial stopper water content. To minimize the risk of moisture- related stability problems, the choice of an appropriatestopper, processing parameters, and storageconditio
10、ns prior to use are essential.Key words: stopper, processing, lyophilized products,lactose, moisture content摘要I目录IV第1章绪论11引言12研究方案22.1模型药物的选择22.2胶塞的处理过程对胶塞残留水分的影响22.3胶塞中的水分对冻干乳糖水分的影响3第2章胶塞处理过程对胶塞残留水分的影响51物料与仪器51.1物料51.2仪器62胶塞水分含量测定方法63清洗和蒸汽灭菌对胶塞的残留水分影响84干燥过程对胶塞的残留水分影响95存放包装条件对胶塞的残留水分影响126冷冻干燥对胶塞水分的影
11、响14第3章胶塞中的水分对冻干乳糖水分的影响181物料与仪器181.1物料181.2包装材料181.3仪器182乳糖水分含量测定方法193容器密封完整性194胶塞的干燥方式对乳糖水分含量的影响195对不同装量的乳糖冻干品水分的影响216不同尺寸的胶塞对乳糖冻干品水分含量的影响237针对注射用拉氧头孢钠制定合适的胶塞处理方式26讨论29结论32参考文献33致谢错误！未定义书签。第1章绪论1引言由于一些药物在水溶液中不稳定，所以会将其进行冷冻干燥处理，以保证其 在更长的时间内稳定。冻干制品通常存放于小瓶里，使用前用合适的溶剂将其溶 解。冻干制品通常都很容易吸湿，因此需要进行一定的保护，以避免其水分
12、含量 的增长。胶塞被广泛的用于冷冻干燥制品，因为它可以提供一个有效的屏障，以 避免水分和氧含量的增加。然而，胶塞在进行蒸汽灭菌时会吸收水分，这些水分 也能转移至冻干品，导致冻干品稳定性的问题1。我们在进行注射用拉氧头孢钠 的研究中就遇到了这样的问题。根据中国药典2010年版二部附录XIX J药物引湿性实验指导原则的要求， 拉氧头孢钠在温度为25C1C，相对湿度为80%2%的条件下存放24小时后， 由于吸收的足量的水分而形成液体，发生潮解。当拉氧头孢钠的水分含量超过1.0% (w/w)后，会导致其稳定性下降，杂质 含量明显增加。所以，在制备该品种时采用了冷冻干燥的工艺，以控制其初始 水分含量不超
13、过0.5%。为了研究其在稳定性留样期间的水分含量的情况，我们 制备了规格为0.25g的样品，并在温度为402C，相对湿度为755%的条件下 存放，分别在第0个月，第1个月，第2个月，第3个月和第6个月取样检测样 品的水分含量，每个时间点的样品均取3个样品进行检测，以其平均值作为报 告值，结果见下图1:图1注射用拉氧头孢钠在402C-755%条件下存放过程中水分含量测定由上图可知，样品的水分含量随着时间的延长而增加。在前两个月里水分迅 速增加，然后趋于平缓，达到一个平台。样品在上述条件下存放3个月过后，水分含量超过要求的1.0%。样品的颜 色由白色变为微黄色，澄清度大于1号浊度标准液，不符合质量
14、标准的要求。在 第6个月时取样测得样品总的杂质含量与0月相比增加了约2倍，不符合质量标 准的要求。因此，由于水分含量的增加，导致样品质量下降，不能保证本品的安 全性和有效性。为了解决这个问题，很有必要去研究样品水分增加的原因是否是因为胶塞， 胶塞对样品的水分影响程度是怎样的，应怎样将其影响降低到最小的程度。2研究方案胶塞的处理过程对易吸潮类冻干品水分的影响，实则是胶塞的处理过程会使 胶塞中残留水分含量的不同，胶塞中的水分越多，迁移至冻干品的水分也就可能 越多。所以，在我们的研究中综合研究了胶塞处理过程对本公司常用的3个厂家生 产的胶塞的水分的影响，并选用了模型药物以分析胶塞中的残留水分对冻干品
15、水 分含量的影响的程度。2.1模型药物的选择乳糖常用于冷冻干燥制品。乳糖包括a-乳糖和0-乳糖，其最稳定的形式为a- 乳糖一水合物，其在空气中稳定，吸水性在室温不受湿气的影响。但将其冷冻干 燥后，可能会形成a-乳糖无水物或。-乳糖无水物，它们容易受到湿气的影响而 转变为a-乳糖一水合物。所以，经过冷冻干燥后的乳糖易吸潮。可将其作为易吸 潮类模型药物来考察胶塞的处理过程对冻干品水分的影响。Dr. Heike Kofler和 P.D. Donovan3 等人在其研究中也均使用了乳糖作为模型药物。由于拉氧头孢钠原料药昂贵，所以并未直接将其用于研究，而选用了乳糖。2.2胶塞的处理过程对胶塞残留水分的影
16、响为了了解胶塞对水分的吸附作用，Allen C. Templeton等人进行了胶塞吸水性 研究4。实验的结果表明实验用漠化丁基橡胶塞的水分在湿度越高的环境下吸水 越多，胶塞具有吸水性，这可能和胶塞的成分中含有亲水性物质有关。胶塞在使用前通常会进行硅油、清洗、蒸汽灭菌，干燥和存放等过程。正因 为胶塞具有吸水性，所以这些过程中的很多因素可能会影响到胶塞的水分含量。由于使用者进行硅化处理时并不易保证硅化的均匀性。而且经胶塞生产厂家 硅化后的胶塞在运输过程中可减少相互之间的磨擦，避免形成较多的颗粒物。所 以使用者一般都会选择购买胶塞生产厂家已经进行硅化的胶塞。因此，在进行胶 塞的处理时，使用者不再进行硅化，进而我们也为对其进行相
