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1、抗病毒规范化治疗与管理目录第一节乙型肝炎规范化抗病毒治疗与管理【抗乙型肝炎病毒治疗的适应证】2【临床关键点】2【抗乙型肝炎病毒治疗的药物选择】3【干扰素抗病毒治疗】3【核昔(酸)类似物抗病毒治疗】6【临床关键点】9第二节丙型肝炎规范化抗病毒治疗与管理10【抗丙型肝炎病毒治疗的适应证】11【临床关键点】11【抗丙型肝炎病毒治疗的药物选择】11【干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗】12第一节乙型肝炎规范化抗病毒治疗与管理乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞肝
2、癌(hepaticcellularcancer,HCC)0我国是HBV感染高流行区，2006年流行病学调查结果显示，我国159岁人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)携带率为7.18%,5岁以下儿童的HBsAg携带率约为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约2000万例。治疗。2. 年轻、尤其是近期有生育要求的女性患者，在必须抗病毒时，充分知情同意的情况下可选择妊娠B类抗HBV药物，如拉米夫定、替比夫定及替诺夫福韦等。3. HBVDNA载量在107拷贝/ml及以上者，宜选择强效抗病毒药物如恩替卡韦、替诺福韦等,而不宜选用抗病毒疗效较弱的
3、药物如阿德福韦酯等。4. HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，代偿期或失代偿期肝硬化患者，抗病毒治疗的疗程较长，需选择耐药发生率较低的抗病毒药物如恩替卡韦、替诺福韦或阿德福韦酯等,而不宜选择耐药发生率高的拉米夫定、替比夫定等。5. 年龄偏大或肾功能不全者不宜选用有一定肾脏毒性的抗病毒药如阿德福韦酯等。第二节丙型肝炎规范化抗病毒治疗与管理丙型肝炎病毒(HCV)感染呈世界性流行，全球HCV的感染率约为2.8%,估计约1.85亿人感染HCV,每年因HCV感染导致的死亡病例约35万例。我国2006年血清流行病学调查显示，159岁人群抗-HCV流行率为0.43%,在全球范围内属HCV低流行区,由此推算,我
4、国一般人群HCV感染者约560万，如加上高危人群和高发地区的HCV感染者,约1000万例。对于急性丙型肝炎患者，如果确认病毒不能获得自发清除，可给予抗病毒治疗。慢性丙型肝炎患者需要给予抗病毒治疗,治疗目标是清除病毒,获得治愈,从而阻止进展为肝硬化、肝细胞肝癌(HCC)和死亡,随着新型口服抗病毒药物的应用,还可以降低肝移植的需求,预防肝移植后的再感染。获得治愈的评价指标是治疗结束后12周或24周用灵敏的试剂检测不到HCVRNA，即持续病毒学应答(sustainedvirologicalresponse,SVR),包括SVR12和SVR24。对于肝硬化患者，HCV的清除能减少失代偿的发生率，虽然不
5、能阻止但是能减少HCC的发生风险。肝硬化患者即使获得SVR,也需要继续进行HCC的筛查和监测。【抗丙型肝炎病毒治疗的适应证】所有HCV感染HCVRNA阳性的患者均需要抗病毒治疗,无论ALT是否正常,无论是初治还是经治患者,无论患者有无肝硬化，无论患者有无肝功能失代偿。【临床关键点】所有HCVRNA阳性的患者均需要抗病毒治疗。1. 显著肝纤维化或肝硬化的HCV感染患者应考虑尽快治疗。2. 合并HIV或HBV感染、肝移植前后、具有明显肝外表现的患者(例如HCV混合冷球蛋白血症相关的症状性血管炎患者、HCV免疫复合物相关性肾病患者和非霍奇金B细胞淋巴瘤患者),无论肝纤维化程度如何，均应优先治疗。3.
6、 对于传播HCV的高危个体，包括静脉吸毒者、有高危性行为的男男同性恋者、准备怀孕的育龄期女性、血液透析者以及监禁人群，无论肝纤维化程度如何，均应优先治疗。4. 对于合并其他非肝脏疾病，并且非肝脏疾病所致的预期寿命有限的患者，应综考虑。【抗丙型肝炎病毒治疗的药物选择】目前我国批准用于丙型肝炎抗病毒治疗的药物为聚乙二醇化干扰素-0(PEGIFN-a)、普通干扰素和利巴韦林。国外已批准直接作用抗病毒药物(directlyactingantivirals,DAAs)治疗丙型肝炎,包括非结构蛋白(non-structural,NS)3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。【干扰
7、素联合利巴韦林抗病毒治疗】L聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林的抗病毒疗效国外的数据显示，PEGIFN-a联合利巴韦林治疗基因1型患者48周，SVR率为54%-56%,明显优于普通干扰素联合利巴韦林(44%-47%)。基因2型或3型患者接受PEGIFN-a联合利巴韦林治疗24周,SVR率为76%82%O基因3型SVR率略低于基因2型。我国的数据显示，基因lb型或高病毒载量(HCVRNA4xlO5U/ml)的初治患者深用PEGIFN-a联合利巴韦林治疗48周或72周总的SVR率为85.1%,在治疗12周时HCVRNA15U/ml的患者,90.8%的患者可以获得SVR。基因2/3型患者治疗24周，SVR
8、率为90.0%,基因6型患者SVR率为100%。干扰素单独使用，疗效明显降低，因此，如无利巴韦林的禁忌证，均应采用PEGIFN-a联合利巴韦林治疗。2. 聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林抗病毒疗效的预测因素治疗前肝纤维化/肝硬化程度、HCV基因型、HCVRNA水平和宿主IL28B基因型，是预测疗效的重要因素。肝纤维化程度轻、基因2/3型、HCVRNA水平较低、宿主IL28B基因CC患者，PEGIFN-a联合利巴韦林抗病毒治疗疗效更佳。3. 聚乙二醇化干扰素及利巴韦林的不良反应及处理聚乙二醇化干扰素的不良反应及处理同第一节乙型肝炎规范化抗病毒治疗与管理中IFN的不良反应及处理。利巴韦林的主要不良反应
9、为溶血和致畸作用。(1)须定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数，及时发现溶血性贫血。在肾功能不全者可弓I起严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至100g/L时应减量，Hb80g/L时应停药，可使用促红细胞生长素提高Hb水平。(2)致畸性：男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。(3)其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。4. 聚乙二醇化干扰素及利巴韦林治疗的禁忌证(表9-2-1)o表9-2-1聚乙二醇化干扰素及利巴韦林的绝对禁忌证和相对禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证聚乙二醉化扰素妊娠或短期内有妊娠计划中性粒细胞计数绝对值1.5xlO
10、f/L兵有精神分裂症或严重抑邰疝等病史血小板计数90x1071.未控制的神经系统疾病如撤痫未控制的甲状腺疾病未控局的自4免疫性疾病处于失代偿期的肝硬化伴有严取感染、视网膜疾病,心衰、慢性阻塞性肺部等基础疾病未控制的高血压未控制的糖尿羯除肝移植外的实体器官侈植2岁以下儿童银屑病利巴韦林妊雌或短期内有妊娠计划男性Hb130g/Lt女性Hlxl20g/L严爪心脏病患有血红蛋白疾病Hb1.5mg/IL未控制的冠状动脉疾病未控制的高血压5.聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林抗病毒的治疗方案(1) 基因1型或6型的治疗方案：聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗，基本疗程为48周。两种聚乙二醇化干扰素,Peg-IFN
11、-a-2a(180pg/w)和Peg-IFN-a-2b1.5pg/(kg-w),均可使用。利巴韦林的剂量应根据体重调整，为15mg/(kgd)o(2) 基因2型或3型的治疗方案：聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗,基本疗程为24周。聚乙二醇化干扰素用量同基因1/6型，利巴韦林的剂量为800mg/d。但如果患者基线特征不利于应答的获得，例如胰岛素抵抗、代谢综合征、重度肝纤维化或肝硬化、年龄较大，则利巴韦林使用的剂量应为15mg/(kgd)。抗病毒治疗过程中应根据治疗中的病毒应答情况制订个体化治疗方案(response-guidedtherapy,RGT),采用不同的治疗疗程。治疗前、治疗4周、12
12、周、24周应采用高灵敏度方法监测HCVRNA水平以评估病毒应答情况,从而指导治疗。患者如果治疗4周病毒检测不到快速病毒学应答(rapidvirologicalresponse,RVR)并且基线为低病毒载量,基因1型疗程可以考虑为24周，基因2/3型疗程可以考虑为16周。如果存在应答的阴性预测因素(如进展期肝纤维化/肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗、肝脂肪变性)，则应谨慎缩短疗程。基因2/3型患者，如果存在任何SVR获得的不利因素，或者治疗12周病毒才检测不到早期病毒学应答(earlyvirologicalresponse,EVR),或者直到治疗24周病毒才检测不到延迟病毒学应笞delayedvi
13、rologicalresponse,DVR),而没有获得RVR,疗程应延长为48周。基因1型患者，如果仅获得DVR(治疗24周病毒检测不到)，则延长治疗至72周。对于所有基因型的患者，如果治疗12周检测HCVRNA下降小于2loglOU/ml,或者24周仍然能检测到HCVRNA,应该停止治疗。5. 急性丙型肝炎的抗病毒治疗急性丙型肝炎患者可给予Peg-IFN-a单药治疗Peg-IFN-a-2a;180pg/w,或者Peg-IFN-a-2b,1.5pg/(kg-w),疗程12周，超过90%的患者能获得病毒的清除。急性丙型肝炎但合并HIV感染的患者,可给予Peg-IFN-aPeg-IFN-a-2a
14、,180|jg/w,或者Peg-IFN-a-2b,1.5pg/(kg-w)联合利巴韦林(75kg或Z75kg的患者分别为1000或1200mg/d)，疗程24周。6. 聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗的监测和随访除了病毒学的检测,聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗前应检查项目以及治疗过程中应检查的项目及频率同第一节乙型肝炎规范化抗病毒治疗与管理中相应部分，主要是为了评估治疗的安全性。病毒学方面,治疗前需要检测HCVRNA水平以及HCV基因型来确定初步的治疗方案；治疗的第4周、12周、24周、治疗结束时均需检测HCVRNA水平，以便根据RGT策略确定治疗的疗程;治疗结束后12周、24周
15、检测HCVRNA水平,来确定患者是否获得SVR。知识点在聚乙二醇联合利巴韦林治疗中，以下的应答定义用于监测抗病毒治疗的应答和疗程的调整。但是在口服抗病毒药物治疗中,仅仅持续病毒学应答适用。1. 快速病毒学应答(rapidvirologicalresponse,RVR)治疗4周,HCVRNA检测不到。2. 早期病毒学应答(earlyvirologicalresponse,EVR)治疗12周,HCVRNA检测不到(完全早期病毒学应答,cEVR)，或HCVRNA值与基线比较下降2Log(部分早期病毒学应答,pEVR)。3. 无效应答(nullresponse)治疗12周后HCVRNA水平较基线下降2Logo延迟病毒学应答delayedvirologicalresponse,DVR治疗12周后获得pEVR,治疗24周后HCVRNA检测不到。4. 持续病毒学应答（SVR）治疗结束,停药12周或24周随访时，HCVRNA检测不到。5. 复发（relapse）指治疗结束时为HCVRNA检测不到，但停药后HCVRNA又变为阳性。根据我国2010版慢性乙型肝炎防治指南的原则要求，慢性乙型肝炎(CHB)治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV;减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化；延缓和减少肝硬化、HCC及其并发症的发生；改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝
