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1、老年人多重用药安全管理专家共识我国是世界上老年人口最多的国家，占全球老年人口的1/5。21 世纪20 年代至40 年代将是我国老年人口增长最快的时期。以60 岁作为人口老龄标准，平均每年将增长4% 以上，2026 年将达3.04 亿，2039 年将达4 亿。老年人常同时患有多种慢性疾病。在我国，42% 的老年人同时患有两种及以上疾病，以高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中、慢性呼吸系统疾病组合最为常见，且患病率呈逐年增高的趋势；3B 研究显示，30.0%的中国糖尿病患者伴发高血压，12.2% 伴发血脂异常，29.8% 为“三高”患者，即高血糖伴发高血压又伴发血脂异常。因此，多病共存的老年人多重用药情
2、况不可能避免而且非常普遍。这种多药联合治疗可能增加药物相互作用的机会，部分会导致严重的后果。不良的药物- 药物相互作用（adverse drug interactions，ADI）是因为药物合用导致药物疗效和/ 或不良反应发生变化，其本质是因为药物代谢的抑制（使药物相对过量，导致不良反应或疗效显著增加）或药物代谢的诱导（使剂量相对不足，导致疗效显著降低）造成的。老年患者肝、肾功能减退以及体脂变化显著改变药物的分布、代谢和排泄，增加发生药物相互作用的风险，造成严重临床后果甚至残疾和死亡。ADI 通常是可以避免或者控制的忽视明确的ADI 导致的药源性损害是一种医疗差错。既往因ADI 已经发生过若干
3、惨痛事件，教训深刻。鉴于此，越来越多的医学和药学专家呼吁广大医务人员关注老年人多重用药的风险，并提出管理措施，以求避免或减少多药联合治疗时药物相互作用带来的损害。1老年人多重用药的现状1.1老年人多病共存，联合用药比例高据文献报道，美国老年人平均用药10 种，65 岁以上女性患者中有28% 的人群用药超过5 种，12% 超过10 种；欧洲半数80 岁老年人用药超过6 种；韩国服用6 种及以上药物的老年人占86.4%；香港65% 的老年人服用5种以上药物，10.8% 服用10 种以上药物；我国老年人也存在多病共存，平均患有6 种疾病，治疗中常多药合用，包括与其他药物相互作用风险未知的中成药，平均
4、9.1种，多者达36种；50% 的老年人同时服用3种药物，25% 服用46 种药物。1.2多药联合治疗增加发生ADI 的风险老年人ADI发生率较年轻人群高。2005 年10-11 月瑞典处方药物登记中630 743 例年龄 75 岁患者的数据分析显示，随着处方药物数量的增加，潜在的有临床意义的ADI发生率也随之增加。联合用药品种越多，ADI 发生率越高。有调查统计显示：合用5 种药物时ADI 发生率为4.2%，合用67 种药物时为7.4%，合用1115 种药物时为24.2%，合用1620 种药物时为40.0%，而合用21 种及以上药物时为45.0%。另有报道认为，合用5 种药物可使ADI 风险
5、增加50%，合用8 种药物增加100%。我国40% 的卧床老年人处于潜在ADI 危险之中，其中27% 的老年人处于严重危险状态。2老年人多重用药药物相互作用的原因2.1老年人生理功能减退，导致药动学和药效学的改变老年人机体器官和系统功能减退，各种生理调节功能降低，代偿恢复的速度减慢，维持机体内环境平衡稳定的能力下降，对药物反应的适应性和应变能力减弱。肝肾功能减退者，因药物在体内的代谢减慢，排泄过程也延迟，可导致药物在体内的浓度增加，因而发生药物不良反应的风险也增加。老年人体内药物靶组织的结构、功能改变可导致对药物敏感组织如中枢神经系统、血液系统、消化系统对药物的感受性和耐受性发生改变。老年人体
6、内脂肪和水的比例明显增加，可导致脂溶性药物蓄积，药物的清除也会减慢。随年龄增长，老年人对药物的耐受性差异增大，对作用于中枢神经系统的药物更加敏感，因此药物相互作用导致中枢神经系统不良反应也更严重。2.2多药合用影响药动学过程药物在体内吸收、分布、代谢和排泄各环节均有可能发生药动学相互作用，最终影响血药浓度，改变其药理作用和毒性强度。参与药动学相互作用的机体因素主要包括：（1）药物代谢酶：相代谢酶如细胞色素P450（CYP450）酶，相代谢酶如二磷酸尿苷葡糖醛酸转移酶（UGT）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）和甲基转移酶等；药物代谢酶的基因多态性也会造成药物代谢速度不同，从而影响疗效和不良反应。（
7、2）药物转运蛋白：如有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）、P- 糖蛋白（P-gp）和有机阳离子转运体（OCT）等，抑制或诱导这些转运蛋白会改变药物在体内的分布和排泄，导致药物相互作用。2.3多药合用影响药效学多药合用在药效学方面存在疗效的相加、协同或拮抗作用，或者存在不良反应的相加作用。药效学的相互作用可以发生在：（1）受体激动剂和拮抗剂竞争受体结合；（2）神经递质的释放、灭活和再摄取（如5- 羟色胺综合征）；（3）不良反应的相加，如QT 间期的延长、高钾血症、血管神经性水肿等。老年人对中枢神经系统药物的敏感性增加，对华法林和肝素的反应更敏感，而对-受体阻滞剂反应降低。因此，应关注老年人
8、多药联合治疗时药物相互作用带来的严重不良反应，包括：消化道或颅内出血、低血糖昏迷、高血压危象、严重低血压、心律失常、呼吸肌麻痹、骨骼肌溶解、严重肝损害等。3老年人多重用药的风险管理原则医生、药师、患者及其家属均应提高安全用药的认识，最大限度地减少多药联合治疗给患者带来的药源性损害。3.1医生（1）联合用药应注意剂量个体化。老年人用药反应的个体差异比年轻人更为突出，用药要遵循从小剂量开始，逐渐达到适宜的个体最佳剂量。（2）联合用药应“少而精”。能单药治疗，不联合用药；在保证疗效的情况下，联合用药时尽量减少用药的数量，优先选择相互作用少的药物。（3）根据各种药物时间生物学和时辰药理学的原理，选择药
9、物各自的最佳服药剂量和时间，延长联合用药的时间间隔，在保证疗效的同时，降低药物相互作用的风险。（4）向患者告知所处方药物的不良反应及发生药物相互作用的可能性。3.2药师（1）推广由药师和临床医生共同参与临床治疗团队的模式，鼓励药师参与临床查房、会诊和药物治疗工作。药师在充分知晓患者病情的前提下，参与药物治疗方案的制定，监测疗效与安全性及患者教育。（2）强化药师为用药安全共同负责的理念，认真审核处方或医嘱，识别潜在的用药风险或错误，减少老年患者的药源性损害。（3）向患者讲解如何发现药物的严重不良反应。3.3患者及家属（1）鼓励老年患者按时门诊随访，知晓自己健康状况，一旦出现药物治疗相关不良事件，
10、及时就诊。有条件者设立个人专用药物记录本以记录用药情况及不良反应/ 事件。（2）家属要协助患者提高用药依从性。老年人由于记忆力减退，容易漏服、多服、误服药物，以致难以获得疗效或加重病情。家属需定时检查老年患者用药情况，做到按时按规定剂量服药。（3）教育老年患者及其家属避免随意自我药疗。不宜凭自己的经验自作主张，随便联合用药，包括处方药、非处方（OTC）药物、中草药、食品添加剂和各类保健品。不要轻信民间“偏方”“秘方”，以免造成ADI。4老年患者常用药物相互作用的潜在危害及处置4.1降糖药4.1.1二甲双胍二甲双胍在体内无需肝脏CYP450 酶代谢，直接以原型经肾脏排泄。西咪替丁可与二甲双胍竞争
11、OCT 或多药及毒物外排转运体（MATE），合用能减慢二甲双胍排泄，可能造成血药浓度升高。血管内注射含碘对比剂可能诱发急性肾损害，对于肾功能正常和肾功能轻度不全估算肾小球滤过率（eGFR）60mlmin-1（1.73m2）-1者，在接受含碘对比剂检查当天暂时停用二甲双胍即可。对于eGFR 介于4560mlmin-1（1.73m2）-1 的中度肾功能不全患者，在接受含碘对比剂检查48 h 前停用二甲双胍。已接受含碘对比剂检查的患者，建议在造影完成至少48 h 后检测肾功能情况，如果没有恶化即可恢复二甲双胍的服用。4.1.2- 糖苷酶抑制剂伏格列波糖在胃肠道内几乎不吸收入血，不经肝肾代谢，主要以原
12、型经肠道排泄，无药动学相关的药物相互作用。阿卡波糖原型药物在肠道内极少口服生物利用度（AUC）为1%2%被吸收，其在肠道内的代谢产物35% 吸收入血。有报道显示，服用阿卡波糖后发生的腹泻可减少地高辛的吸收，AUC 减少，血药峰浓度（Cmax）显著降低，达峰时间（tmax）可延长。阿卡波糖与华法林合用，凝血酶原国际标准化比值（INR）升高，出血风险增加，需要及时调整剂量。阿卡波糖与考来烯胺等肠道吸附剂或消化酶类制剂同时合用可能影响其疗效，临床应避免同时服用。4.1.3磺脲类我国上市的磺脲类药物主要有格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲类药物在体内主要经CYP2C9 代谢。合并使
13、用CYP2C9抑制剂（如氟康唑、胺碘酮）可能减慢其代谢，增加低血糖风险。合用CYP2C9 诱导剂（如卡马西平、利福平、苯巴比妥）可能加快磺脲类药物代谢，导致血糖升高。4.1.4格列奈类目前临床应用的主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。瑞格列奈经CYP2C8 和CYP3A4 代谢；那格列奈主要经CYP2C9 和CYP3A4 代谢；米格列奈直接经相代谢酶UGT 代谢，极少量经CYP2C9代谢。氯吡格雷的代谢产物能够显著抑制CYP2C8，导致瑞格列奈血药浓度升高3.95.1 倍，显著增加严重低血糖风险，临床应该避免合用。4.1.5二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂沙格列汀主要通过CYP3A4/5代谢，与
14、CYP3A4/5强抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，能显著升高沙格列汀血药浓度，合用时沙格列汀的日剂量不超过2.5mg。而沙格列汀与卡马西平（CYP3A4/5诱导剂）合用时，可通过加快沙格列汀的代谢，显著降低其降糖活性。西格列汀少量经CYP3A4 和CYP2C8 代谢，临床意义的相互作用比较少见。西格列汀是P-gp 的底物，与地高辛合用可升高地高辛的Cmax，两者合用时需谨慎。如果不能停用西格列汀，则需监测地高辛血药浓度。阿格列汀、利格列汀和维格列汀在人体内基本不经CYP450 酶代谢，不存在药物代谢酶相关的相互作用。阿格
15、列汀不是P-gp 底物，与地高辛（P-gp 底物）、环孢素（P-gp 抑制剂）合用不存在临床意义的相互作用。利格列汀和维格列汀基本不通过CYP450 酶代谢，但均是P-gp 的底物，与P-gp 诱导剂（如利福平）合用时，会降低其疗效；维格列汀与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）合用时，可能增加血管神经性水肿的风险。4.1.6噻唑烷二酮类罗格列酮、吡格列酮主要经CYP2C8 代谢。CYP2C8 抑制剂（如吉非罗齐、氯吡格雷）等能显著减慢此类药物的代谢，升高其血药浓度；CYP2C8 强诱导剂（如利福平）能加快药物代谢，降低疗效。4.1.7钠- 葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂达格列净主要经
16、UGT1A9 代谢为无活性的达格列净3-O-葡糖苷酸，仅有极少量经CYP450 酶代谢。恩格列净在体内经UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 代谢为无活性的葡糖苷酸， 不抑制、诱导CYP450 酶，不抑制UGT1A1，药物相互作用少见。卡格列净仅有7% 经CYP3A4 代谢，不诱导、抑制CYP450 酶。降糖药相关药物相互作用的潜在危害及处置见表1。4.2降压药4.2.1钙离子拮抗剂（CCB）CCB 类药物（如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平等）主要经肝脏CYP3A4 代谢，CYP3A4 强抑制剂（如伊曲康唑、氟康唑、克拉霉素等）能够显著减慢这类药物的代谢，从而增强降压效果，可能导致严重低血压；CYP3A4 强诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英等）能加快这类药物的代谢，会造成血压升高或者血压剧
