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1、资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。人工基因组设计与合成论文学 院 化工学院 专 业 制药工程 学 号 姓 名 班 级 04 月 06 日合成生物学技术在人类健康领域的应用及前景展望【摘要】: 合成生物学是一门新兴的建立在生物信息学、 DNA化学合成技术、 遗传学和系统生物学之上的交叉学科。本篇论文简单总结了合成生物学的研究进展, 并对合成生物学在新药物开发、 疾病治疗领域的发展, 以及其面临的科学技术难题进行综述, 指出合成生物学在医药领域的发展潜力。【关键词】: 合成生物学; 人类健康; 研究进展。1 合成生物学近况合成生物学是综合了科学与工程的一个崭新的生物学研
2、究领域。它既是由分子生物学、 基因组学、 信息技术和工程学交叉融合而产生的一系列新的工具和方法,又经过按照人为需求(科研和应用目标),人工合成有生命功能的生物分子(元件、 模块或器件)、 系统乃至细胞,并自系统生物学采用的”自上而下”全面整合分析的研究策略之后,为生物学研究提供了一种采用”自下而上”合成策略的正向工程学方法。它不同于对天然基因克隆改造的基因工程和对代谢途径模拟加工的代谢工程,而是在以基因组解析和生物分子化学合成为核心的现代生物技术基础上,以系统生物学思想和知识为指导,综合生物化学、 生物物理和生物信息技术与知识,建立基于基因和基因组、 蛋白质和蛋白质组的基本要素(模块)及其组合
3、的工程化的资源库和技术平台,旨在设计、 改造、 重建或制造生物分子、 生物部件、 生物系统、 代谢途径与发育分化过程,以及具有生命活动能力的生物部件、 体系以及人造细胞和生物个体。1. 1 国外的研究进展 合成生物学作为一门新兴的学科, 过去五年中在概念理论、 功能应用和方法技术方面都取得了显著的进展, 三方面相辅相成, 极大地促进了该学科的发展和成熟。1.1.1 以基因线路为基础的合成生物学基本概念和理论的深入研究, 奠定了学科发展的坚实基础。 合成生物学的思想起源于对电子线路概念的借鉴, 试图利用已知的基因功能和相互调控关系, 经过构造可设计、 可组装、 可替换的具有全新功能的基因元件,
4、搭建具有特定功能和逻辑关系的基因线路, 用以加深对基因表示和调控的认识。美国波士顿大学的James Collins设计的双稳态开关与加利福尼亚理工学院Michael Elowitz设计的自激振荡环并称为合成生物学的发端之作, 奠定了合成生物学理念发展的基础。在此基础上, 基因线路的构建扩展到更为复杂的基因网络的水平。James Collins”由下而上”地构建基因网络; Michael Elowitz提出的用各种人工基因网络模型来模拟实际生物网络; 麻省理工学院的Ron Weiss则经过构建不同层次的基因网络, 提出了合成生物网络的工程化设计原则。然而基因网络并非电器元件的连接和叠加, 植入细
5、胞内的基因网络受到基因元件和线路间相互作用及宿主自身生化活性的影响, 难以按照设计和模拟的结果实现预期功能, 且随着网络规模和复杂程度的增加, 这种影响显著增强, 成为合成生物学基因线路理念发展的限制因素。研究者们将这些影响定义为噪声并加以研究。James Collins、 Ron Weiss、 Michael Elowitz等也都进行了人工生物网络的噪声、 稳定性、 鲁棒性和可调性分析。这些研究有利于合成生物学基因网络的功能实现, 使合成生物学的基本概念和理论得到了完善。1.1.2 以功能为导向的合成生物学的广泛应用, 开阔了合成生物学在医药、 能源、 环境等领域的应用前景。在理论发展的同时
6、, 合成生物学由于其工程学科的本质, 始终尝试经过新的功能模块构建并转入工程化细胞中来解决实际生产问题, 在能源、 医药、 环境、 材料等领域都有着突出进展。对已有生物系统部分代谢网络的利用, 新的功能基因模块的引入、 协调与微调, 最终使生物实现前所未有的新功能, 表示出自然生物系统不能合成的新产品。这方面以Jay Keasling、 Gregory Stephanopoulos和James Liao为主要代表人物, 分别在涉及医药和能源的青蒿素、 紫杉醇、 丁醇衍生物的生产方面有杰出的工作。1.1.3 以基因合成为手段的合成生物学方法和技术的进步, 为合成生物学从理论到应用的提供支持。 大
7、片段基因的高保真合成是合成生物学能够高速发展的保障, 其重要性特别体现在底盘生物构建和最小基因组合成上。Craig Venter一直是基因组水平DNA合成的代表人物, 她的研究团队早期对实验室水平含有最小基因组的生殖道支原体完成了测序工作, 并一直致力于构建出有活性的含有完全人工合成基因组的菌株。 , Venter小组第一次合成了噬菌体phiX174含有5386对碱基的基因组, 设计的合成流程在两周内即可合成基因组。 , Venter小组第一次将蕈状支原体( M.mycoides) 的天然基因组成功转移到亲缘关系较近的山羊支原体( M.capricolum) 中; 又实现了将人工合成的M.my
8、coides基因组转入M.capricolum细胞中获得有活性的菌株的工作, 人工基因组原料完全来自非生命形式的化学合成, 新细菌在生长30轮后, 由新基因组表示的蛋白可完全替换原有细胞的蛋白体系。这是合成生物学发展史上一次很大的进步, 为合成生物学提供了细胞水平的基因合成方面的技术支持。优化的底盘生物除了需要维持生命的必须功能外, 还要能够保证合成生物学所构建的复杂基因网络在其中有效发挥功能, 这就需要全基因组水平上的大规模代谢流微调。美国哈佛医学院的George Church等开发的Multiplex Automated Genome Engineering (MAGE)方法, 向具有重组
9、功能的大肠杆菌底盘细胞中设计、 合成并导入大量DNA片段, 辅以高通量筛选模型, 对内、 外源途径中各步反应所涉及的关键基因的调控区同时进行微调, 对副产物支路进行同时敲除, 极大地缩短了优化合成生物学模块和网络的时间。1. 2 国内研究进展国际合成生物学的迅猛发展使合成生物学在中国受到了重视与关注。从1990至 相关文献发表的情况来看, 中国在绝对数量和增长速度上位于美国、 欧洲、 日本和加拿大之后, 成为世界上第五。但从研究成果的影响来看, 中国却远远落后于发达国家, 只排名世界第八。从合成生物学研究实验室、 中心或者研究所的统计来看, 中国在该领域更是大大落后于欧美国家。其中美国(357
10、个), 德国(62), 日本(60), 英国(30), 西班牙(15), 以色列(15), 加拿大(14), 韩国(12), 荷兰(9), 而中国却仅有8个被列人统计的实验室。合成生物学研究在发达国家的飞速发展既给中国带来了机遇, 又给中国带来了很大的压力和挑战。中国现亟需建立的是像Venter实验室那种的研究中心, 能够综合合成化学、 进化学、 系统生物学、 遗传学、 基因组学和DNA合成与测序技术的科研机构和研究队伍, 以满足提高中国在该领域的竞争地位和达到国际水平。中国科学家在合成生物学方面也取得了一定的成就。第一: 对基因线路发挥功能所必须的”底盘生物”有深入的研究: 天津大学张春霆院
11、士的课题组一直致力于建立多种微生物必须基因数据库, 经过”Z-curve”方法对多种细菌及真菌进行必须基因检索, 当前已经完成10多种微生物必须基因数据的建立, 并处于持续更新中。第二: 完全应用合成生物学中基因线路和基因网络理念的工作也获得了一定进展。如: 天津大学元英进教授课题组在PLoS One上发表了一篇关于微生物合成共生系统的文章, 经过基因线路的构建, 实现了两株工程化大肠杆菌相互交流、 互利生存等的生态模式。第三: 代谢工程的优化作为合成生物学的重要研究内容, 而中国在这方面的研究工作已受到国家的重视和资助, 并取得一些的成果。2 合成生物学在人类健康领域的发展近况2.1 合成生
12、物学在药物生产及新药研发过程中的发展2.1.1 以合成生物学方法合成药物分子。经过合成生物学的方法构建工程化的微生物生产药物或其前体物, 能够降低医药的生产成本, 缩短医药的生产周期, 降低环境污染。中国现在的药物生产主要还是化学合成法为主, 过程中会使用很多有毒有害的化学反应试剂, 产生很多有毒有害的废水、 废渣、 废气等污染物, 合成过程中需要消耗很多的能源。经过合成生物学的方法构建工程化的微生物生产药物或其前体物, 能够降低医药的生产成本, 缩短医药的生产周期, 降低环境污染。紫杉醇是从短叶红豆杉树皮中提取出来的具有独特抗癌作用的天然产物, 是当前最好的天然抗癌药物之一。由于紫杉醇的药源
13、植物红豆杉是国家重点保护野生植物,生长缓慢且紫杉醇产量非常低,因此从天然红豆杉中提取的紫杉醇远远不能满足人们对紫杉醇日益增长的需要,同时紫杉醇的神奇疗效和药源的严重短缺使其价格极为昂贵。近年来,科学家利用合成生物学技术, 并取得了较大的进展,主要包括以下4个方面: (1) 利用传统育种技术培育红豆杉栽培品种; (2) 化学合成紫杉醇; (3) 分离培养与红豆杉共生的产紫杉醇微生物; (4) 利用植物细胞培养技术生产紫杉醇。 这也为其它药物的生产提供了理论依据。另外一个例子是Keasling领导的用工程微生物生产抗疟疾药物青蒿素的例子。青蒿素是传统中药植物艾草内的一种有效成分, 但其含量很低,
14、提取费用很高。Keasling的研究小组用合成生物学的方法改造微生物, 使得其能高效地生产青蒿素的前体青蒿酸, 这一研究突破将会使得青蒿素的制造费用大大降低, 从而极大地推动这一药品在更大范围内的使用。2.1.2 合成生物技术在手性药物生产中取得了很大的成果。手性药物是指有药理活性作用的对映纯化合物。生 命体内许多内源性化合物,包括可与药物发生药动学和药效学相互作用的天然大分子都具有手性,不同手性的药物作用于生物体时,它们所起的作用是不同的,在活性、 代谢过程及毒性等方面往往存在显著差异。二十世纪50 年代中期,臭名昭著的”反应停”( Thalidomide ,沙利度胺) 作为镇静剂用于消除孕
15、妇早期妊娠反应,但不久就发现服用此药的孕妇生出的婴儿出现畸形,经研究发现具有镇静作用的是(R)2对映体,而致畸作用是由(S)2对映体引起的。因此必须把具有手性的药物的另一异构体看作是不同的化合物,进行分别检测。科学家受到了地球生命体的手性缺失的启发, 使得生物技术在手性药物开发中获得了广泛应用。主要有: 酶促反映制备单一手性化合物。这也提供了生产单一手性药物的依据。2.2 合成生物学在疾病治疗领域的发展基因治疗是一种新的治疗手段, 能够治疗多种疾病, 包括癌症、 遗传性疾病、 感染性疾病、 心血管疾病和自身免疫性疾病。癌症基因治疗是基因治疗的主要应用领域。过去几年里, 全球基因治疗临床试验取得
16、了很大的进步。2.2.1 经过合成生物学的手段, 构建出能够帮助基因治疗工程细胞, 将对疾病治疗中起到帮助作用。一些细菌或者病毒具有能够识别和浸染特定的细胞并引发毒害作用的生物学特性, 利用合成生物学对这些细菌或者病毒进行改造, 使其失去致病性而且具有能够识别机体恶性细胞的新特性。然后利用这些改造后的细菌或者病毒来传递治疗药物, 这对癌症和其它相关疾病的治疗会具有更好的作用。2.2.2 合成生物学在疾病治疗领域的研究示例抑癌基因基因p ten的研究。基因p ten是迄今为止发现的第一个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因,经过负调控多种信号传导途径来调节细胞周期进展、 细胞凋亡、 肿瘤细胞迁移和侵袭。多发性骨髓
