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1、2020来曲瞠或可成为治疗异位妊娠新方法（主整版）摘要目的：比较甲氨蝶哙和芳香化酶抑制剂来曲哩在异位妊娠治疗中的应 用。设计：非随机前瞻性队列研究。对象：纳入42例异位妊娠患者。干预猎施：手术治疗（对照组）与甲氨蝶哙药物治疗（组1 ）或来曲 哩药物治疗（组2） o主要结果指标：主要结局：卜hCG水平；次要结局：与手术治疗相比， 使用两种药物后的卵巢储备能力、抗苗勒氏管激素（AMH）及血液学变 化。结果：两药物治疗组的异位妊娠清除率一致（86% ）,但是甲氨蝶哙治疗组中患者肝酶升高和血小板计数降低，差异具有统计学意义。来 曲醴组的p-hCG水平下降比甲氨蝶吟组更快。治疗后3个月，甲氨蝶 哙组的A
2、MH水平低于来曲哩组和手术组。然而，卜hCG和AMH水 平的下降没有统计学意义。结论：本文首次报道来曲哩成功用于治疗异位妊娠。来曲哩与甲氨蝶 哙等化疗药物相比具有很高的分辨率和更好的安全性，对来曲哩在异 位妊娠中的应用具有促进作用。前沿异位妊娠是孕产妇发病和死亡的主要原因。异位妊娠的发生率在所有 妊娠中占1%2% ,在辅助生殖中的发生率约2%5%。近年来，异位 妊娠在美国的发病率一直在上升，但是发病率的升高是反映了异位妊 娠发病率的真实情况，还是由于诊断技术的改善导致的检出率升高， 尚不明确，考虑这两因素可能都起作用。异位妊娠的治疗包括：手术和甲氨蝶險药物治疗。甲氨蝶吟治疗与外 科手术相比，在
3、治疗成功率和未来的生育能力上基本相似，但是前者 治疗成本更高。已知甲氨蝶吟是一种化疗药物，具有明显的不良反应 和禁忌症，在高p人绒毛膜促性腺激素（hCG ）和孕激素水平情况 下，治疗的失败率增加。此外，甲氨蝶吟的治疗周期长，并且需要间 隔数周后才能再次备孕。同样，它对卵巢储备功能和未来生育能力也 具有潜在负面影响。第三代芳香化酶抑制剂（如：来曲醴）在临床上已被广泛用于抑制乳腺癌女性的雌激素生成。在数十年的临床应用中，它们的安全性，高 耐受性，低成本以及相关最小副作用都得到证实。我们假设通过抑制雌激素合成酶（芳香化酶）使孕酮在维持早期妊娠（包括：输卵管 异位妊娠）中不发挥其生理作用。本研究旨在探
4、索甲氨蝶哙相比来曲哩在异位妊娠治疗中的应用。材料和方法受试者在获得医学审查伦理委员会批准后，研究者对42例持续性输卵管异 位妊娠的女性进行了 3种治疗措施的选择咨询：手术治疗（对照组） 或甲氨蝶險药物治疗（组1 ）或来曲瞠药物治疗（组2）,根据每个 病人自行选择治疗方法处理，每组纳入14名患者。由于既往文献中没有关于来曲哩成功治疗异位妊娠的报道，故第二次 来曲醴治疗失败后，受试者招募期被认为已完成，并开始数据的初步 分析；并且将来曲醴招募期间接受甲氨蝶哙或手术的相同数量的患者 纳入硏究。从2018年El-Minia大学医学院妇产科的患者中招募受试者。纳入 18-40岁自然妊娠，明确诊断异位妊娠
5、的女性。异位妊娠的诊断:根据阴道超声检查未发现宫内孕曩，卜hCG 2,000 mIU/mL和/或异位 妊娠诊断之前至少2周妊娠试验阳性确定胎龄乞6周。排除标准包括p -hCG 3,000 mIU/mL ,血红蛋白10g/dL ,血小板计数150,000/mL ,肝酶，血尿素或血清肌酹升高，以及宫外孕曩见胎心。治疗方案：在甲氨蝶吟治疗组中，女性接受了 50rng/nf体表面积的药物量一次性 肌汪。在来曲醴治疗组中，每日口服两片2.5mg/片的来曲哩，连续 服用10天。在治疗当天和治疗后的第4、7、14天测血（3-hCG水平。 在治疗当天和治疗后7天检测全血细胞计数、肝酶、血尿素和血清肌 酹水平。
6、在治疗的第1天和治疗后3个月测抗苗勒管激素（AMH ）的 水平。结局主要结局：通过血p-hCG水平低于实验室免疫测定法检测的阈值确定 异位输卵管妊娠的完全缓解。次要结局：反应卵巢储备的生化参数改 变（AMH ）和血红蛋白水平、血小板计数和肝酶天餐氨酸转氨酶（AST ）和丙氨酸转氨酶（ALT ） o统计方法采用单因素方差分析（ANOVA ）对3组之间的参数定量资料进行分 析，然后进行两两组间比较；对于3组间的非参数定量资料，采用Kruskal-Wallis检验，之后进行两组间MarinWhitney检验。两组 间参数定量资料进行配对样本r检验和非参数定量资料的Wilcoxon 符号秩检验。Fri
7、edman检验用于比较每组中重复测量的非参数定量 资料。采用Fisher精确检验对定性资料进行分析。Pv0.05被认为具 有统计学意义。结果三组间（对照组和两个研究组）患者的年龄、体重指数或产次等人口 学特征无统计学差异（表1 ）。两药物治疗组中14个患者中各有12 名患者获得异位妊娠完全缓解，成功率是86%O其中,甲氨蝶哙治疗 组中治疗失败的2名患者经过手术后出现血流动力学不稳定；在来曲 哩组中1名患者的血液动力学不稳定，第2名患者在来曲醴治疗后4 天血p-hCG无下降，故决定进行手术。Table 1 Demographic data between the three ectopic pr
8、egnancy go叩s.CharacteristicLaparoscopy(n = 14)Methotrexate (n = 14)Letrozole (n = 14)P valueAge.y2571 38(18-30)267152(15-35)264*4 2 (1W2)832BMI kg/m221112.3(18-25)21512.1 (1J25)20 9 121(18-25).782Party1 (0-2.3)15(0-2)IM.925三组间患者在治疗当天，血|3-hCG水平无统计学差异。与甲氨蝶吟组相比，来曲噪组的血|3-hCG水平下降更快，但差异无统计学意义(表 2)。Table 2
9、 Level of p-hCG at different times between the three ectopic pregnancyTreatment groupphCG level (mlU/ml)1 P valueLaparoscopy (n = U)Methotrexate (n = 14)Letrozole (n = 14)Treatment day1255(670-1.665)1,415(710-1,722.5)俩.54438).443Day4516(2773-967)710.5(424-937)512.5(275.3-900).748Day7188(111.14)344(1
10、72.5-4548)191.5(973-414.3).232Day 1418(73-365)35.5 (19 M6)225(16-305)096Note: Values are median (interquartile range) unless stated otherwise. p-hCGs 卜human chorionic gonadotropin.当开始治疗时，这三个组之间的血红蛋白水平没有统计学上的显著差 异。但与手术组和来曲醴治疗组相比，甲氨蝶吟治疗组在治疗7天后 血红蛋白水平下降，具有统计学差异。甲氨蝶吟治疗还与肝酶升高和 血小板数降低有关。这些参数的差异均具有统计学意义（表3
11、） oLabccatory testLaparoscopy (n 14)Methotrexate (n -14)Letroxole (n 14)P valuePatents count (10Treatment day2333 1 56 4(151-326)25151707(152-387)214 9171 4 (147-2)363Day7213 7* 74 6(40-310)162 48 4 (101-277)21391662(152-367)058P value022 4C018.747AST evei(WL)Treatment day19.312 8(1-2419812 5(17-24)
12、1812 6(1&-24).223Day720.3 2 9(1225)44115.8(35-56199仝 3 1(1028)001P value0coifl.056ALT M (U4.)Treatment day274i4?(2l-36)205f52(2l-36)20714 7(12-28)001Day?46(22-38)52161(30-63)227137(17-28)001P value 05001 8 05MWe- Values are mean i standard devution (range) unless stated otherwise. ALT = alanine amin
13、otraAST= aspartate aminotransferase a suttticairy signmcant (X.06).治疗后3个月,与来曲哩和手术组相比，甲氨蝶哙组的AMH水平较 低，但下降程度无统计学意义（表4）。Table 4 AMH level at different times between the three ectopic pregnancy groups.AMH level (ng/mL)Laparoscopy (n = 14)Methotrexate (n = 14)Letrozole (n = 14)P valueTreatment day1.710.5(
14、1-2.6)1.810.6(1-2.8)2 山7 (043.5)548Day 71.710.5 (U5)17,06(1-28)1 如 07(仁3 5)712P value991.035*061恤;Values are mean i standard deviation (range) unless stated otherwise. AMH=inttnullerian hormone, a Statistically significant (M5).讨论据我们所知，这是文献中首次报道来曲噪成功用于异位妊娠治疗。我 们假设用芳香酶抑制剂来曲瞠减少雌激素的产生会导致孕激素受体的 抑制这可能会破坏
15、维持早孕（包括异位妊娠）所必需的孕酮生理功 能。要建立并成功维持妊娠，就需要在胎儿、母亲和胎盘中协调产生激素， 而雌激素在建立和维持早期妊娠中是否起着重要的作用仍是有争议。 根据实验数据，仅需补充黄体酮而无需同时服用雌激素即可在切除黄 体后拯救妊娠。文献还报道了在雌激素水平很低，例如芳香化酶缺乏 症的情况下成功妊娠的情况。滋养细胞和妊娠早期胎盘中缺乏雌激素受体的持续表达表明妊娠雌激 素在早朗妊娠过程中缺乏关键作用。雌激素可以由黄体以外的其他几 种组织合成而孕激素几乎主全由黄体和胎盘产生。此外r孕激素可 以转化为雌激素，但雌激素不能转化为孕激素。因此，在黄体切除后 补充孕激素以挽救妊娠时，其中一部分可以转化为雌激素，即补充孕 激素就像同时补充孕激素和雌激素。众所周知，在雌激素水平很低的 情况下会发生大量的雌激素受体饱和。在芳香酶缺乏的情况下，仍然 会发生低水平的局部雌激素合成，似
