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1、注射剂的制备工艺流程1. 配制配液应在洁净区内进行。配液方法通常有稀配法和浓配法两种, 根据产品的不同要求,将原料参加溶剂中一次配成注射剂所规定的 浓度,或将全部原料参加局部溶剂中,配成浓溶液,加热滤过后再加溶 剂至全量。提高注射剂的澄明度和稳定性的措施:(1热处理冷藏，即将配制的注射液加热至950C以上30分钟后 冷藏,使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。(2活性炭处理使用0.1%1.0%的经150C枯燥活化34h的针 用活性炭与药液同煮至沸,稍冷后过滤;使用时应注意活性炭对有效 成分的影响。参加附加剂，如抗氧剂、止痛剂和pH调节剂等。2. 滤过(1 初滤常用的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。
2、常用的滤器 有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。(2精滤常用滤器有垂熔玻璃滤器(球、棒、微孔滤膜滤器及超 滤器等。其中,G3、G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤,G6 垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌；0.22“z以下的微孔滤膜可用于无菌 过滤。(3 常用的滤过方式有减压过滤及加压滤过。3. 灌封灌封包括药液灌注和安瓿熔封,这两步应在同一室中进行。灌 封有手工和机械两种灌封操作,大生产常用自动安瓿灌封机。(1灌注应做到剂量准确。灌装药液尽量不要使灌注针头与 安瓿颈内壁碰撞,以免爆裂或产生焦头。 接触空气易变质的药物, 在灌装过程中,应排除容器内空气,可填充二氧化碳或氮等气体,并立 即用适宜的方法熔
3、封或严封。(2熔封安瓿的熔封应严密,无缝隙,不漏气,颈端应圆整光滑,无尖 头及小泡。 4.灭菌和检漏(1 灭菌注射剂熔封或严封后,一般应根据药物性质选用适宜的 方法和条件及时灭菌,以保证制成品无菌。中药注射剂多采用流通 蒸汽或煮沸灭菌(100C,3045分钟，容量较大的可酌情延长灭菌时 间。(2 检漏注射剂在灭菌时或灭菌后,应采用减压法或其他适宜的 方法进行容器检漏。目的是将熔封不严的注射剂剔除。5.印字与包装注射剂经质量检查各工程合格前方可印字、包装。每支注射液 均应标明品名、规格、批号等。包装既要避光又要防止破损,常用 纸盒。中药注射剂原料的准备配制原料的形式: 以中药中提取的单体有效成分
4、为原料 以中药中提取的有效部位为原料 中药中提取的总提取物为原料(现状(一中药材的预处理药材原料必须确定品种与来源,鉴定符合要求后,预处理(挑选、 洗涤、切制、枯燥、粉碎、灭菌。(二中药注射用原液的制备1、要求:最大限度地除去杂质,保存有效成分。2、提取与纯化路线选择依据:(1根据处方组成中药物所含成分的根本理化性质;(2结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究;(3 处方的传统用法、剂量;(4 制成注射剂后应用的部位与作用时间。3、用途:可供配制注射剂成品用的原液(或相应的枯燥品。4、制备方法:(1 蒸馏法:本法提取挥发性成分。如:柴胡、野菊花、鱼腥草、艾叶、徐 长卿、防风、细辛、大蒜、薄
5、荷、荆芥等均宜用蒸馏法提取有效 成分。方法:系指将药材粗粉或薄片放入蒸馏器内,加水适量,待充分吸 水膨胀后,加热蒸馏或通水蒸气蒸馏,收集馏出液。假设药材中有效 成分为挥发油或其他挥发性成分,那么可存在于馏出液内。为提高 蒸馏效率和防止有效成分被热破坏,也可采用减压蒸馏法。影响蒸馏提取的主要因素:浸泡时间、加水倍量、蒸馏时间。注意:挥发油饱和水溶液澄明度较差时，加少量精制滑石粉或 硅藻土吸附滤过,还可加适量增溶剂。 蒸馏法制得的原液，不含或少含电解质，渗透压偏低，直接配制 需要加适量的氯化钠调整渗透压。(2水提醇沉法本法适用于成分即溶于水又溶于醇,利用在水中不溶或乙醇中 不同溶解度的特性。方法:
6、处方中药材加水煎煮,提取出有效成分,如:生物碱盐、苷 类、有机酸类、氨基酸、多糖类等;同时也提出一些水溶性杂质,如: 淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色素、无机盐等。假设往水煎液 中参加适量乙醇,可以改变杂质溶解性能而将杂质局部或全部除 去。当乙醇浓度到达 60%70%时,除鞣质、树脂等外,其他杂质已 根本上沉淀而除去。如果分 23次参加乙醇,浓度又逐步提高,最终 到达 75%80%,那么除去杂质的效果更好。药液醇沉时,一般放置1224小时或24小时以上,假设能低温冷 藏那么更有利于杂质的充分沉淀。水煎液往往还含有一些水不溶性杂质,醇沉也难以除去,应在醇 沉、滤过、回收乙醇后,再加水混匀,冷藏 2
7、4小时,又可除去一些杂 质。如此醇、水交替处理,杂质除得完全,有利于提高注射液的澄明 度。注意:鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。(3醇提水沉法本法适用于成分即溶于醇又溶于水。方法:将中药原料用一定浓度的乙醇用渗漉法、回流法提取,即 可提取出生物碱及其盐、苷类、挥发油及有机酸类等;虽然多糖 类、蛋白质、淀粉等无效成分不易溶出,但树脂、油脂、色素等杂 质却仍可提出。为此,醇提取液经回收乙醇后,再加水处理,并冷藏一 定时间,可使杂质沉淀而除去。40%50%的乙醇可提取强心苷、鞣质、蒽醌及其苷、苦味质 等;60%70%乙醇可提取苷类;更高浓度乙醇那么可用于生物碱、挥 发油、树脂和叶绿素的提取。注意
8、:鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。脂溶性色素较多，溶液颜色较深。(4双提法蒸馏法与水醇法的结合。如果处方内药材既需要挥发性成分,又需要不挥发性成分时,可 采用“双提法。双提法是先将药材用蒸馏法提出挥发性成分,再以 水提醇沉法或其他方法提取不挥发性成分,最后将两局部合并,供配 注射液用。(5 超滤法中药水煎液中有效成分的分子量多在 1000以下,而一般无效成 分(鞣质、蛋白质、树脂等分子量较大,在常温和一定压力下(外源 氮气压或真空泵压,将中药提取液通过一种装有高分子多微孔膜的 超滤器,可到达去除杂质,保存有效成分的目的。常用的高分子膜有醋酸纤维膜（CA膜、聚砜膜（PS膜等。通常 选用截留蛋
9、白质分子量为 1000030000的膜孔范围,用于中药注射 剂的制备。本法的特点是: 以水为溶剂，保持传统的煎煮方法； 操作条件温和，不加热,不用有机溶剂，有利于保持原药材的生 物活性和有效成分的稳定性; 易于除去鞣质等杂质，注射剂的澄明度和稳定性较好。此外,尚有透析法、离子交换法、有机溶剂萃取法、树脂吸附 法、酸碱沉淀法、反渗透法、石硫法、离子交换法可供选用。（三除去注射剂原液中鞣质的方法:1、鞣质性质:鞣质多元酚的衍生物,中药植物药材中广泛存在,即溶解于水又 溶解于醇,有较强的复原性,在酸、酶、强氧化剂存在或加热时,可发 生氧化、水解、缩合反响,生成不溶性物质。2、除鞣质目的: 一般纯化方
10、法不容易除尽，经灭菌会产生沉淀，影响澄明度，制 剂的稳定性差。 鞣质与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，注射时刺激疼痛,往往在 注射部位结成硬块。除去鞣质通常用以下几种方法。3、除鞣质方法:(1明胶沉淀法与改进明胶沉淀法明胶是一种蛋白质,与鞣质在水溶液中能形成不溶性的鞣质蛋 白,因而可除鞣质,该反响在 pH4.05.0 时最灵敏。 明胶沉淀法:在中药水煎浓缩液中渗加2%5%明胶溶液，至 不产生沉淀为止,静置、滤过除去沉淀,滤液浓缩后,加乙醇,使含量 达 75%以上,以除去过量明胶。 改进明胶沉淀法:水煎液浓缩，参加2%5%明胶后稍经放置， 不须滤过即再参加乙醇至含酸量达 70%80%,静置过夜,滤过即
11、得, 该法可降低明胶对中药中黄酮类成分和蒽醌类成分的吸附作用。(2醇溶液调pH值法(碱性醇沉法将中药的水煎液浓缩参加乙醇,使其含酸量达80%或更高,冷处 放置，滤除沉淀后，用40%氢氧化钠调至pH为8,此时鞣质生成钠盐 且不溶于乙醇而析出,经放置,即可滤过除去。注意:醇浓度与PH越高，除鞣越多。但有些酸性成分会被除 掉。醇溶液调PH不易超过8。(3聚酰胺除鞣质法聚酰胺又称锦纶、尼龙、卡普隆,是由酰胺聚合而成的高分子 化合物。分子内含有许多酰胺键,可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物形成氨键而吸 附这些物质。鞣质为多元酚的衍生物,亦可被吸附,从而到达除去的 目的。注意:硝基化合物、酸类成分、醌类成
12、分也可成氢键吸附。（4铅盐沉淀法醋酸铅在水溶液或醇溶液中能沉淀有机酸、酸性皂苷、树脂、 鞣质、色素、蛋白质等。碱式醋酸铅还能沉淀出某些含有醇基、 酮类、醛基类物质,以及黄酮类、中性皂苷和少数生物碱。本法是 利用此性质用铅盐从提取液中沉淀出有效成分或别离除去杂质。由于铅盐对人体有害,溶液中过量的铅必须除尽。除铅的常用 方法有:硫酸和硫酸钠法;硫化氢法。（5 其他方法酸性水溶性沉淀法、超滤法等。三、注射剂的容器与处理（一注射剂容器的种类:按其质地可分为玻璃容器和塑料容器两类。分装剂量不同可分为单剂量装小容器、多剂量装容器及大剂量 装容器三种。目前,单剂量装小容器仍以安瓿为主。1、单剂量容器:安瓿2
13、、多剂量容器3、大剂量容器（二注射剂容器的质量要求应无色透明（需避光的注射剂可用棕色、洁净、无污物附 着。 具较高的化学稳定性,不改变药液的pH值，又不易被药液腐 蚀。 具有足够的机械强度，抗冲击强度，能耐受热压灭菌所产生的 压力差,减少生产、贮运中的破损。 熔点较低，易于熔封。 不得有气泡、麻点与砂粒。玻璃容器要到达以上要求,关键决定于玻璃的理化性质。而玻 璃的理化性质又取决于其化学组成及其熔合情况即玻璃的结构。 目前制造安瓿根据组成可分:中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻璃三 种。中性玻璃化学稳定性较好，可作为pH接近中性或弱酸性注射 剂的容器;含钡玻璃的耐碱性能好,可用作碱性较强注射剂的容器;
14、含锆玻璃系含少量锆的中性玻璃,具有更高的化学稳定性,耐酸、耐 碱性均好。目前国内推广应用,为今后开展重点的是刻痕色点曲颈 易折安瓿。塑料容器,必须进行相应的稳定性试验。（三安瓿的质量检查依据?中国药典?;1、物理检查外观:安甑的身长、身粗、丝粗、丝全长等符合规定;外观无 歪丝、歪底、色泽、麻点、砂粒、疙瘩、细缝、油污及铁锈粉色清洁度:将洁净烘干的安甑,灌入合格的注射用水，封口。经检 查合格者用121 C、30分钟热压灭菌，再检查澄明度应符合规定。 耐热性:将洗净的安甑，灌注射用水，熔封，热压灭菌后检查安甑 破损率,12mL的安甑不超过1%,52021安甑不超过2%。2、化学检查 耐酸性:取安甑
15、110支，洗净烘干，灌入0.01mol/L盐酸液至正 常装量,封口,剔除含玻璃屑、纤维及白点等异物的安甑，置121C热压灭菌30分 钟,取出检查,全部安瓿均不得有易见的脱片。 耐碱性:取安甑22021净，烘干，分别注入0.004%氢氧化钠溶液 至正常装量,熔封,剔除含有玻璃屑、纤维及白点等异物的安甑,121C热压灭菌30分钟，取出检查，全部安甑均不得有易见到的脱 片。 中性检查:取安瓿11 支,用煮沸过的冷蒸馏水洗净。 10支安瓿 中注入甲基红酸性溶液至正常装量,熔封。另1支安瓿注入甲基红 酸性溶液10mL与0.1mol/L氢氧化钠液0.1mL混合液至正常装量， 熔封。将上述10支安甑121C热压灭菌30分钟，放冷，取出与未经 热压的安瓿内溶液比拟,其色不得相同或更深。3、装药试验:进一步考察容器与药物有无相互作用。（四安瓿的处理安甑一般须经切割-圆口-灌水蒸煮一洗涤一枯燥或灭菌等工 序。1、安瓿的切割与圆口:空安瓿带有细长的颈丝,必须切割至适当的同一长度,瓶口整 齐、无缺口、裂口、双线,才可应用。既可手工切割（小批量生产, 也能用机器切割（安瓿自动切割机。在安瓿切割后,颈口截面粗糙,留有细小玻
