多靶点作用药物及其设计

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1、多靶点作用药物及其设计姜凤超华中科技大学同济医学院药学院，武汉，430030摘要：疾病起因的多因素性导致单靶点作用药物活性的降低或副作用的增加，利用多靶点作 用药物的可解决这些问题，本文就多靶点作用药物设计所存在的问题和解决方法进行了探 讨，提出利用药效团模型法设计多靶点作用药物的理念。关键词：多靶点作用药物，受体，计算机辅助药物设计随着化学、生物学、分子病理学、分子药理学、分子生物学等学科的发展，对于疾病 产生的机制、受体及各种内源性生理活性物质、生物信号及其传导途径等有了更深刻的认识， 药物研究已经进入到理性设计时代，许多选择性的作用于特殊靶点的药物不断的被发现。然 而研究发现，对于某些疾

2、病，即使靶点选择得很好，化合物的选择性也很强，但最终对于疾 病的疗效却难以达到目的，并且副作用较多，究其原因，除了经常谈到的ADME等方面的 因素外，疾病的多因素起因也具有重要的作用。1. 疾病的多因素起因；许多常见的疾病，如心血管疾病、肿瘤及神经退行性疾病（Degenerative diseases of the central nervous system， ND）等均属多因素疾病（multi-factorial disease一）方面疾病的产 生是由多种因素共同所致的，如通过对早老性痴呆病理机制研究，发现导致AD产生的原因， 包括神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、轴突传递功能受损、

3、谷氨酸受体活性过高、 活性氧水平过高、代谢通路受损、线粒体能量产生减少、折叠错误的蛋白质形成增加或降解 不充分、炎症过程、病毒感染、细胞核或线粒体DNA突变以及RNA或蛋白质的加工过程 不正确所致的特殊蛋白质或脂质部分功能的损失或增加等因素。虽然诱发AD的病因和病变 部位不尽相同，但它们都有一个共同的特征，即发生神经元的退行性病变和凋亡，并最终导 致细胞个体死亡（见图 1）。抗氧化剂抗糖化剂 抗炎剂 免疫调节剂I淀粉样蛋白团块聚集1 自由基及I神经细胞保护剂皮质神经元减少神经纤维缠结肯:过氧化损伤核化勺小胶1糖基化炎症-及扩 散聚 集:质细:胞激活 .-磷酸化蛋白I加一速细幽凋亡_ , A 0

4、 40 or A 0 420 -或Y -分泌酶分解激活a分泌酶或抑 制0 （或Y）-分泌酶早老性痴呆（AD）.皮下神经元系统功能衰退胆碱摄取能力下降阻止 胆碱 代谢异常卜-抑制某些蛋白激酶增加 递质 的释 放胆碱酯酶激活抑制胆碱受体剂胆碱乙酰转I 移酶活性降低0 -淀粉样蛋白前体蛋白APP图 1 AD 的病理机制及治疗另一方面，在疾病的发生和发展过程中，可能存在不同的信号传导途径和旁路系统，如 血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibitor，ACEI）可以减少血管紧张素AII的生成，降低血 压，并能减少尿蛋白和改善肾功能，是长用的降压药物，但ACE本身是非特异性蛋白酶， 对缓激肽、脑啡呔、

5、P物质、神经降压素等均有一定的影响，因此，当ACE抑制后，可能 会引起一些副作用如咳嗽等。并且除了 ACE外，催化A I转化为All过程的还有糜酶、组 织蛋白酶等，因此ACEI的长期应用，可能导致反馈性激活旁路途径产生All,导致对RAS 系统的抑制不完全。2. 药物设计的发展 随着分子病理学、分子生物学等学科的飞速发展，与疾病相关的靶点不断的被发现和 证实。然而，对于疾病的靶点还应该分为必要靶点和非必要靶点，针对必要靶点的特异性抑 制剂可能具有较窄的治疗领域，而作用于非必要靶点则可能具有较好的耐受性，但作用效能 较差。从靶点角度来看，新药的设计有三种不同的层次，非选择性药物、选择性药物以及多

6、 靶点作用药物。固然，单一靶点选择性药物比非选择性药物在药效学和提高安全性方面有很 大的进展，但是即使是选择性很好的单靶点药物，也极其可能干扰体内不同的生物化学反应 机制并具有新的化学反应类型(产生相应的后续效应)，对于这些非预期的或者未知功能的 作用，可能产生作用于靶点以外的毒性，药物分子所损伤的生物功能越多，相应的副作用增 加越多。由于疾病产生的多因素性等原因，因此单一靶标药物往往难以奏效，有可能即使对 某一种酶或受体具有较强的作用，也不一定能够真正的达到治疗相关疾病的目的，只有通过 多靶标调节才可能产生最佳的治疗效果及最少的副作用1,2。因此，根据病理学和分子生物 学等基础学科的研究结果

7、，通过结合疾病发生的机制以及靶点的结构，综合分析，合理设计 出具有选择性的能够作用于多靶标、多途径的药物，在不同的靶点和位置，阻止疾病信号的 产生、传递和作用，从而达到治疗疾病的目的，这是药物设计的发展方向，也备受人们的重 视。相对而言，临床医生更喜欢对疾病产生较强作用的多靶点药物，而药物研究者则倾向于 效果更易预测的特异性药物，选择性较低的药物难以解释产生活性的起因。实际上现在人们 已经认识到中药尤其是复方制剂的多靶向性，并且已经有人做了大量的研究工作，虽然患有 许多工作要做，却也为中药的应用提供了相应的理论支持依据。实际上已经有许多相应的多靶点作用药物被发现，如能够同时作用于 TXA2 受

8、体和TXA2受体合成酶的抗哮喘药物terbogrel，活性远远超过只作用于单个受体的化合物；可同 时作用于AChe和脑MAO等靶点的抑制剂(如拉多替吉ladostigil、雷伐斯的明rivastigmine 等)等，为多靶标多功能药物的研制提供了先例。3. 多靶点作用药物的类型 因为作用目的不同，因此有许多种多靶点作用药物，如果按照作用机制对其进行分类， 可以分为下述几种；不同类型的多靶点作用药物，即使对同一种疾病，选择的靶点也不相同。、根据疾病的起因，针对相应的靶点作用，例如，具有血管扩张功能的肼基哒嗪骨架 和普萘洛尔结合后得到的普齐洛尔(Prizidilol)既可以作用于B -受体，具有强

9、的B授体阻 断作用，同时也是磷酸二酯酶的抑制剂，具有扩张血管作用，二者结合降压作用明显。血栓素A2 (TxA2)受体拮抗剂具有潜在的抗哮喘作用，组胺H1受体拮抗剂具有抗过敏作用。同时抑制两个受体(TxA2受体k=0.7nmol Lt, H1受体k= 20 nmol L-i)可具有 更好的抗哮喘作用(如KF 15766)。PrizidilolKF 15766、针对信号传导途径这一类的多靶点作用药物，可以是作用于主要靶点和与其相关 (同一信号传导通路的上游或者下游)的靶点,也可能是不同信号传导途径的靶点。过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)是核受体超家族的成员，而类固醇受体、类视色 素受体、甲

10、状腺激素受体等均属PPARs。降血脂的氯贝特类(fibrate)和胰岛素敏化剂格利 酮类分别是通过PPARa和PPARy调节生物活性的，双效的PPARa/丫激动剂芳香噁唑 (aryloxazole)衍生物适用于治疗高血糖症，从而为预防II型糖尿病患者的心血管疾病提 供了好的药物。另外，作用于PPARa /p的双重抑制剂Netoglitazone也是较好的II型糖尿 病的治疗药物。AryloxazoleNetoglitazone又如，作用于与叶酸系统相关靶酶的培美曲塞(临床用其二钠盐， pemetrexed disodium)， 对胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘

11、氨酸甲酰转移酶(GRAFT) 以及5-氨基咪唑-4-甲酰氨基转移酶(AICARFT)等酶具有抑制作用，可很好的抑制嘌吟及 嘧啶的生物合成途径，影响DNA的合成，因此活性高、抗瘤谱广，对许多肿瘤具有作用。 也是世界上唯一治疗恶性胸膜间皮瘤(MPM)的药物。OHClF3H HNNONOCH3H3CSO3HSorafenib通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路(包括RAF激酶、FLT3和KIT受体酪氨酸激 酶)的以及血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR),既能 抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞增殖的多靶点抗肿瘤药索拉菲尼(Sorafenib)已于 2005年

12、12月被FDA批准用于临床，成为第一个上市的多靶点抗肿瘤药物3。与此类似的 还包括苏尼替尼(Sunitinib)以及范德它尼(Vandetanib)等都属于通过阻滞在同一疾病的 不同信号通路上信号传递而得到治疗疾病的目的。、同一靶标的不同位点，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂1是由雪花莲胺和邻苯二甲酰通过 一个中间连接基连接起来形成的，其中前者作用于AChE的催化部位，后者作用于AChE的 周边部位，二者的结合使活性增加，研究发现二者之间的连接基的长度对活性影响很大。严 格来讲，该类化合物应该属于单靶点作用药物。另外，酶的多底物类似物抑制剂也可以归结到这一类。抑制AChE催化位点连接基 与AChE外围结

13、合乙酰胆碱酯酶受体抑制剂14. 多靶点作用药物的设计方法及存在问题虽然具有不少成功的例证，但多靶点作用药物的设计仍然存在着许多问题，由于缺乏相 应的理论依据，多数此类药物都是在利用筛选法偶然发现的，也有部分是利用拼合法（也称 药效团结合法）得到的，偶然性依然很大，因此寻找能够设计作用于多靶标作用药物的方法 显得非常必要。计算机辅助药物设计近年来发展迅速，已广泛用于药物设计中，有很多成功的例证。其 中作为间接药物设计的药效团模型法（pharmacophore modeling）是对一系列活性化合物进 行 3D-QSAR 分析研究，并结合构象分析总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及空间 关系，

14、反推出与之结合的受体的立体形状、结构和性质，推测出靶点的信息，得到虚拟受体 模型，再依此来设计新的配基分子。按照药效团模型的概念，化合物如果能够符合药效团模 型，就有可能具有相应的药理活性。以此类推如果该化合物能够同时符合两个以上的药效团 模型，则有可能同时作用于两个以上的靶点，因此药效团模型法可以被用来设计多靶点作用 药物。已经利用药效团模型法设计出一些可以作用于多靶点的化合物，如同时作用于GSK3 受体和PARP-1受体的新型化合物。同时该法还具有活性预测能力，有助于提高设计的成 功率，减少盲目性。虽然如此，但是设计多靶点作用药物时仍然存在一些问题，主要包括： 药物类型的选择，是选择作用于

15、同一疾病的不同起因还是选择相应的信号传导途径 等；靶点的选择，即使在同一信号传导通路上也有不同的靶酶（包括上游和下游的），选择 那种酶作为主靶标，那些酶作为辅助靶标是多靶点作用药物设计成功与否的一个关键。 虽然多靶点作用药物可同时作用于不同的靶点，但仍然应该具有选择性，也就是说 指对于相对的靶点具有选择性，因此有必要对相应的靶点的结构和性质（相互作用形式、位 阻敏感区域，局部亲水性和疏水性区域等）有较为充分的了解。 活性强度的匹配程度问题时多靶点作用药物设计的关键，有些的靶点，很少量的药 物就足以满足要求，如果药物对不同靶点的 IC50 相近，则问题相对较小；如果它们的 IC50 相差较远（如二者比值大于1000），则应考虑设计的化合物是否是合适的多靶点作用药物。 可以利用结构修饰的方法尽量的使它们的 IC50 预测值接近，甚至可以从药物动力学角度考 虑改进进行修正。如果对两个受体分别呈激动或拮抗作用的多靶点作用药物（如作用于乙酰 胆碱酯酶和乙酰胆碱受体的多靶点作用药物的设计），设计时要达到作用强度的适配的难度 就更大一些。总之，作用强度的适配性仍然是多靶点作用药物设计的瓶颈问题之一。 作用于不同靶点时，药物的药代动力学（如代谢速率、转运方式、生物利用度等） 存在着差异，并且多靶点作用药物的作用机制可能与选择性的单靶点药物不一致，因此应该