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1、2015药典药物稳定性试验指导原则2015版药典化学药物,原料药和制剂,稳定性研究技术指导原则,一,一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能 力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解通过设计 试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素,如温度、湿度、光线照射等,的 影响下随时间变化的规律并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期 /复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则 为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则其主要适用于新原料药、新制剂及仿制 原料药、仿制制剂的上市申请,ND
2、A/ANDANew Drug Application/Abbreviated New Drug Application,。其他如创新药，NCENew Chemical Entity,的临床申请，INDInvestigational New Drug Application,、上市后变更申请,Variation Application,等的稳定性研 究应遵循药物研发的规律参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进 行。本指导原则是基于目前认知的考虑其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路,一,稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控
3、制研究的重要组成部分其是通过设计一系 列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性主要 的降解途径及降解产物并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试 验的放臵条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高 于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是 否依旧能保持质量稳定提供依据并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的 稳定性试验及确定长期试验的放臵条件。长期试验则是考察原料药或
4、制剂在拟定贮 藏条件下的稳定性为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。对临用现配的制剂或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂还应根 据其具体的临床使用情况进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如影响因素试验的光照试验 是要考察原料药或制剂对光的敏感性通常应采用去除包装的样品进行试验,如试 验结果显示其过度降解首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造 成的降解故可增加避光的平行样品作对照以消除光线照射之外其他因素对试验 结果的影响。另外还应采用有内包装,必要时甚至是内包装加外包装,的样品进 行试验考察包装对光照的保护作用。,
5、二,稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑 稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至 少中试规模批次的样品进行其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品 一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致,包装容器应与 商业化生产产品相同或相似。影响因素试验通常只需1个批次的样品,如试验结果不明确则应加试2个批 次样品。加速试验和长期试验通常采用 3 个批次的样品进行。稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况即在放臵过程中易发生 变化的可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标并应涵盖物理、化学、生 物学和微生物学的特性。另
6、外还应根据高湿或高温/低湿等试验条件增加吸湿 增重或失水等项目。原料药的考察项目通常包括:性状,外观、旋光度或比旋度等,、酸碱度、溶液 的澄清度与颜色、杂质,工艺杂质、降解产物等,、对映异构体、晶型、粒度、干燥 失重/水分、含量等。另外还应根据品种的具体情况有针对性地设臵考察项目, 如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等,无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、 可见异物等。制剂的考察项目通常包括:性状,外观,、杂质,降解产物等,、水分和含量等。另外还应根据剂型的特点设臵能够反映其质量特性的指标,如固体口服制剂的溶出度缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度吸入制剂的雾 滴,粒,分布脂质体的包封率及泄
7、漏率等。另外制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验通常是通过 在加速和/或长期稳定性试验,注意药品应与包装材料充分接触,增加相应潜在目标 浸出物、功能性辅料的含量等检测指标获得药品中含有的浸出物及包装材料对药 物成分的吸附数据,所以高风险制剂,吸入制剂、注射剂、滴眼剂等,的稳定性试 验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具体内容与试验 方法可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。三、原料药的稳定性研究,一,影响因素试验影响因素试验是通过给予原料药较为剧烈的试验条件如高温、高湿、光照、 酸、碱、氧化等考察其在相应条件下的降解情况以了解试验原料药对光、湿、
8、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物并为包装材料 的选择提供参考信息。影响因素试验通常只需1个批次的样品试验条件应考虑原料药本身的物理化 学稳定性。高温试验一般高于加速试验温度10?以上,如50?、60?等,高湿试验通 常采用相对湿度75%或更高，如92.5% RH等,光照试验的总照度不低于 1.2X106Lux?hr、近紫2外能量不低于200w?hr/m。另外还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在 较宽pH值范围内对水的敏感度，水解,。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、 热等的敏感性则应加试2个批次样品进行相应条件的降解试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部
9、放臵饱和盐溶液来实现。根 据不同的湿度要求选择NaCl饱和溶液，15.5?-60?75%?1%RH,或KN03饱和溶 液，25?92.5%RH,。可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源如具有可见-紫外输出的人 造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准ISO 10977(1993)ID65相当于室内间接日光标准，应滤光除去低于320nm的发射光。 也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO 10977,1993，所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320, 400nm的光谱范围 并在350，370nm有最大发射能量，在320, 36
10、0nm及360, 400nm二个谱带范围的紫外光均 应占有显著的比例。 固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中分散放臵 厚度不超过3mm,疏松原料药厚度可略高些,，必要时加透明盖子保护,如挥发、升 华等，。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。 考察时间点应基于原料药本身 的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设臵。高温、高湿试验通常可 设定为0天、5天、10天、30天等。如样品在较高的试验条件下质量发生了显著 变化则可降低相应的试验条件,例如温度由50?或60?降低为40?湿度由 92.5%RH降低为75%RH等。，二,加速试验加速试验及必要时进行的中间条件试验主要用于评估短期偏离
11、标签上的贮藏 条件对原料药质量的影响（如在运输途中可能发生的情况）并为长期试验条件的设 臵及制剂的处方工艺设计提供依据和支持性信息。加速试验通常采用3个批次的样品进行放臵在商业化生产产品相同或相似的 包装容器中试验条件为40?2?/75%RH?5%RH考察时间为6个月检测至少包括 初始和末次的3个时间点,如0、3、6月,。根据研发经验预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度则应在试验设 计中考虑增加检测时间点如1.5月或1、2月。如在25?2?/60%RH?5%RH条件下进行长期试验当加速试验6个月中任何时间 点的质量发生了显著变化则应进行中间条件试验。中间条件为 30?2?/65%RH?5%
12、RH建议的考察时间为12个月应包括所有的考察项目检测至 少包括初始和末次的4个时间点,如0、6、9、12月,。原料药如超出了质量标准的规定即为质量发生了“显著变化。如长期试验的放臵条件为30?2?/65%RH?5%RH则无需进行中间条件试验。拟冷藏保存,5?3?,的原料药加速试验条件为25?2?/60%RH?5%RH。新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的试验数据。 另外对拟冷藏保存的原料药如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变 化则应对短期偏离标签上的贮藏条件,如在运输途中或搬运过程中,对其质量的影 响进行评估,必要时可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验,如前
13、3个月质量已经发生了显著 变化则可终止试验。目前尚无针对冷冻保存,-20?5?,原料药的加速试验的放臵 条件,研究者可取1批样品在略高的温度,如5?3?或25?2?）条件下进行放臵适 当时间的试验以了解短期偏离标签上的贮藏条件，如在运输途中或搬运过程中）对 其质量的影响。对拟在-20?以下保存的原料药可参考冷冻保存,-20?5?,的原料 药酌情进行加速试验。 ，三，长期试验长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性为确认包装、贮藏条件及 有效期,复检期,提供数据支持。长期试验通常采用3个批次的样品进行放臵在商业化生产产品相同或相似的 包装容器中放臵条件及考察时间要充分考虑贮藏和使用的整个过程
14、。 长期试验 的放臵条件通常为25?2?/60%RH?5%RH或30?2?/65%RH?5%RH考察时间点应能确 定原料药的稳定性情况,如建议的有效期,复检期,为12个月以上检测频率一般为 第一年每3个月一次第二年每6个月一次以后每年一次直至有效期,复检 期,。注册申报时新原料药长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据 并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期,复检期,。仿制原料药长期试 验应包括至少3个注册批次、6个月的试验数据并应同时承诺继续考察足够的时 间以涵盖其有效期,复检期,。拟冷藏保存原料药的长期试验条件为5?3?。对拟冷藏保存的原料药如加速 试验在3个月到6个月之间
15、其质量发生了显著变化则应根据长期试验条件下实际 考察时间的稳定性数据确定有效期,复检期,。拟冷冻保存原料药的长期试验条件为-20?5?。对拟冷冻保存的原料药应根 据长期试验放臵条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期,复检期,。对拟在-20?以下保存的原料药应在拟定的贮藏条件下进行试验并根据长期 试验放臵条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期,复检期,。 ,四,分析方 法及可接受限度稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证各项考察指标的可接受限度 应符合安全、有效及质量可控的要求。安全性相关的质量指标的可接受限度应有毒理学试验或文献依据并应能满足 制剂工艺及关键质量属性的要求。,五,结果的分析评估稳定性研究的最终目的是通过对至少 3 个批次的原料药试验及稳定性资料的评 估,包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果,建立适用于将来所有在相 似环境条件下生产和包装的所有批次原料药的有效期,复检期,。如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间的变异均非常小从数据上即 可明显看出所申请的有效期,复检期,是合理的此时通常不必进行正式的统计分析 只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋势 且批次间有一定的变异则建议通过统计分析的方法确定其有效期,复检期,。对可能会随时间变化
