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1、血管内皮生长因子在增生性瘢痕中的作用与研究进展【摘要】增生性瘢痕组织的增生与微血管密度有亲密关系，而血管内皮生长因子是微血管再生的关键调控因子，可促进瘢痕血管的生成,进而促进成纤维细胞的增殖和胶原的形成，导致瘢痕增生。【关键词】血管内皮生长因子增生性瘢痕Abstrat：Thefratinehanisfhypertrphisarsisntfullyappreiatetday,andthereisntsatisfyingthetreatentinlini.iththeresearhprgressfleularbilgyandellbilgy,alargenuberfpeplebegantstudy
2、thehypertrphisarfrsleularehanisinreentyears.stfthethughtthatthefratinfhypertrphisarsassiatediththebldvesseldensityinhypertrphisarsandtheexessiveexpressinfvasularendthelialgrthfatrandtherytkines.Vasularendthelialgrthfatristhekeyregulatryfatrnregeneratinfirvasular.VEGFanprtethefratinfsarvasular,thereb
3、yprtetheprliferatinffibrblastsandllagenfratin,eventuallyleadtsarfratin.Keyrds：VEGF;Hypertrphisar增生性瘢痕(Hypertrphi，HS)是病理性瘢痕的一种，是因成纤维细胞增殖、生长失控，胶原过度沉积导致真皮纤维化，并随时间推移有自然软化趋势。但深层的发病机制尚未完全明确。在众多的影响因素里，已有研究说明瘢痕增生的程度与微血管的密度亦亲密相关，其中血管内皮生长因子(Vasularendthelialgrthfatr，VEGF)在生理及病理血管再生中起关键性作用，本文讨论VEGF与增生性瘢痕的关系，进一
4、步说明增生性瘢痕的生成机制，为预防和治疗增生性瘢痕提供根据。1VEGF及其受体研究现状血管内皮生长因子(vasularendthelialgrthfatr，VEGF)又称血管通透因子(vasularpereabilityfatr，VPF)，是一种高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂素，是1989年由Ferrara等1首次在牛垂体滤泡星状细胞培养物中纯化别离到的一种肝素结合因子，能特异作用于血管内皮细胞，并在体内诱导血管形成。近年来发现，VEGF基因家族主要包括VEGF-A,VEGF-B,VEGF-,VEGF-D,VEGF-E和胎盘生长因子，它们都是分泌型二聚体糖蛋白，具有相似的氨基酸序列，含有特征
5、性的8个半胱氨酸残基，与血小板源性生长因子(plateletderivedgrthfatr，PDGF)具有构造同源性。2其中VEGF-A主要与血管发生有关，人类VEGF-A基因位于染色体的6p21.3，全长28kb，由8个外显子和7个内含子构成，是一种同型二聚体，是分子量为34-45KD的糖蛋白。通过不同的RNA剪接，产生由121，145，165，189，206个氨基酸残基组成的5种异构体，分别命名为VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF189，VEGF206。VEGF121为相对分子量为3400036000的酸性多肽，VEGF165为相对分子量为45000的碱性多肽，VEG
6、F189另外含有24个富含碱基的氨基酸，VEGF206较VEGF189多17个氨基酸。VEGF121不与肝素结合，为可溶性分泌蛋白；VEGF145少部分结合肝素；VEGF165是人体内含量最多的一种，有50%以分泌型存在，其余那么与胞膜上含硫酸乙酰肝素的蛋白多糖结合；VEGF189和VEGF206与肝素结合活性很高，分泌后与细胞外表或基底膜或细胞外基质含有肝素的蛋白多糖结合，所以在细胞外液无游离形式存在，体内活性弱于VEGF121、VEGF165。在诸多异构体中，VEGF121、VEGF145和VEGF165均能诱导血管内皮细胞增殖和新生血管形成，但以VEGF165的活性最高。VEGF家族的其
7、他成员，相对VEGF-A来说其促进内皮细胞分裂的作用较弱。有研究说明VEGF-B主要是肝素结合生长因子，在构造上与VEGF-A和PLGF相似。富存于心脏、骨骼肌和胰腺组织，可能在旁分泌形式中起调节上皮细胞功能的作用。VEGF-由条件培养基的前列腺癌细胞P-3别离得到。而研究发现，VEGF-,D与淋巴管发生有关，并认为Flt-4(VEGFR-3)是VEGF、D的特异性受体，是原发和继发恶性肿瘤淋巴内皮细胞的特异性标志物3。而VEGF-E是VEGF的病毒同系物，与VEGF-A构造相似，作用于VEGFR-2而不是VEGFR-1，也是有效的血管发生激活物。VEGF受体最初认为存在于上皮细胞，VEGF结
8、合3个受体酪氨酸激酶，Flt-1(fs-like酪氨酸激酶,VEGFR-1),Flk-1/KDR(胎儿肝激酶1-鼠系/激酶植入区域包括人受体同系物，VEGFR-2)和Flt-4(VEGFR-3)。VEGFR-1和VEGFR-2受体最初在血管内皮发现，而VEGFR-3主要在淋巴的内皮组织发现。这些受体都有胞外域，单跨膜区域和一个由一激酶植入区域中断的酪氨酸激酶序列。其中VEGFR-2具有强烈的酪氨酸激酶活性，是血管形成的主要信号传递体，它具有明显的趋化作用和促有丝分裂活性，活化后可引起血管内皮细胞的分裂、增殖和迁移。VEGFR-1对VEGF的亲和力强于VEGFR-2有10倍，但其酪氨酸激酶活性却
9、大大弱于前者，对生理条件下胚胎血管的形成具有负向调节作用4。最新发现的neurpilin(NRP-1)，最初由信号素/脑衰蛋白家族检出的可以作为VEGF165的特殊受体形式，可以特异性结合VEGF165及PLGF-2，并可以增强其与VEGFR-2的结合才能及趋化作用5。而另一种与NRP-1同属于跨膜糖蛋白的NRP-2，可能与淋巴管的开展有关6。2VEGF在增生性瘢痕形成中的生物学效应VEGF是新生血管形成的中心调控因子，是血管内皮细胞特异的有丝分裂原，在增生性瘢痕的形成和生长中起重要作用。血管生成(Angigenesis)指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。瘢痕
10、组织的血管生成是增生性瘢痕发生、开展过程中的一种病理失衡，VEGF主要是通过促进瘢痕的新生血管形成来促进瘢痕的生长。VEGF及其与相应受体结合后，主要通过发挥以下作用而促进增生性瘢痕的发生开展：引发免疫应答。在受损组织的创面愈合过程中，VEGF首先可作为炎症应答的一部分，吸引中性粒细胞和单核细胞至受伤部位，发挥免疫作用，从而促进肉芽组织的生成。促进内皮细胞增殖。VEGF直接刺激瘢痕组织内血管内皮细胞分化增殖和迁移，促进血管的构建及生长，加快基底膜降解，诱导内皮细胞胞膜成窝，促进内皮细胞挪动，从而诱导更多的新血管生成。有研究证实，这种作用主要是由于VEGF对血管内皮细胞的生长刺激作用和趋化作用，
11、可进步内皮细胞中GluT-1葡萄糖运输7。VEGF对内皮细胞的直接作用可能是通过激活细胞上的磷脂酶，短暂地诱导a2+离子而发生的8。进步血管通透性。VEGF可增加微血管，特别是毛细血管后静脉和小静脉的通透性，是最强的血管浸透剂，比组胺作用大5万倍。因此，VEGF可刺激血浆纤维蛋白等外渗并沉积在细胞外基质，作为瘢痕基质和毛细血管网形成的基矗目前，VEGF进步血管通透性被认为是通过增加内皮细胞的间隙来实现的。有研究发现，在内皮细胞的超微构造下，小静脉的内皮细胞的胞质中有一些由囊、液泡组成的葡萄簇样构造，被称为小囊叶泡器VV。每个VV一般由12个囊、液泡组成，跨度可从内皮细胞的腔面至基底膜面。囊、液
12、泡之间连接处，有一个由膈膜组成的可以被开启和关闭的小窗，该窗翻开时，血液中的大分子物质可以从一个个囊液泡中通过，进入周围的组织间隙中。免疫组化发现血管内皮细胞的基底膜面和VV中有结合的VEGF。部分注射VEGF后可观察到VV的功能增强，提示VEGF可能是通过对VV之间窗口开启的调节而促使血管通透性增加的9。改变细胞外基质。VEGF可促进内皮细胞表达血浆蛋白溶酶激活物(PA)及血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)，以及诱导组织因子、间质胶原酶和蛋白水解酶等在内皮细胞的表达，从而改变细胞外基质，诱导血管形成10。同时，VEGF可促进细胞外基质沉积，减缓其降解，改变二者的动态平衡，促进瘢痕形成
13、11。血管生成功能。VEGF具有血管生成功能，已得到公认。作为目前活性最强，专属性最高的血管生成因子，在众多促血管生成的因素中，VEGF占主导地位12。与生理性或非病理性VEGF的促血管生成作用不同，瘢痕组织中VEGF的分泌、血管通透性的增高、血浆蛋白的外渗及纤维蛋白胶滞体的沉积作用具有持续性，因此瘢痕组织血管新生丰富，不仅为丰富的新生血管输送氧气、营养、转运代谢产物，也为成纤维细胞合成胶原提供了物质基矗VEGF可通过刺激外膜细胞(毛细血管)来覆盖、巩固脉管系统13。Dr认为VEGF不仅促进血管生成，而且能保护新生血管存活，直到血管被周细胞包被后，血管才可不依赖VEGF而存活，说明VEGF在血
14、管生成及成熟过程中起重要作用14。此外，还有研究报道，在新血管的生成中，VEGF还可以诱导来自于骨髓的内皮祖细胞，使之得到补充，以促进脉管内皮的形成15。3VEGF在增生性瘢痕中的表达及其调控机制增生性瘢痕是人的皮肤组织遭受创伤或深度烧伤后病理性愈合的产物,它以胶原纤维等细胞外基质过度生成、沉积为特征。而早期增生性瘢痕表现为血管增生旺盛的状态,随着瘢痕的成熟,瘢痕变软,外表充血的血管逐渐消失。在电镜下,未成熟的增生性瘢痕组织中聚集着大量的成纤维细胞,胶原的大量沉积以及大量血管的存在。沈锐等16研究发现，VEGF在烧伤创面肉芽组织中有适度表达,与正常皮肤组织中相比拟无显著性差异。随着肉芽组织瘢痕
15、化,其表达也逐步增加。伤后46个月时瘢痕增生活泼,部分组织中的VEGF浓度到达最高程度，远超于正常皮肤组织中的量。而后随着增生性瘢痕的逐渐成熟,VEGF的浓度逐渐下降趋于正常。此结果与国内岳毅刚等17的研究结果根本一致，并与Dr的观点相符，说明VEGF在增生性瘢痕中大量表达，且VEGF在增生性瘢痕组织的表达量和增生性瘢痕血管增生程度及瘢痕成熟程度亲密相关。增生性瘢痕组织内血管生长因子的大量表达可能对瘢痕大量血管增生起着支持作用，大量的血管可能为瘢痕提供充足的氧气和养分供给,以促进瘢痕成纤维细胞合成过量的胶原纤维,促进瘢痕进一步增生18，19。VEGF在安康成人皮肤低表达有维持正常血管密度及其浸
16、透功能，以满足低程度营养运输和新陈代谢需要20。当烧、创伤组织修复过程中部分微环境发生变化如持续低氧,严重感染,组织长期的高代谢反响以及异物的存留均可以使VEGF表达升高，促进血管增生，为瘢痕的形成提供了条件。大量实验研究说明,缺氧是诱导VEGF表达的最主要因素,其机制尚未说明，有研究报道，可能与促红细胞生成素(EP)受缺氧诱导的机制相似21。在EP基因上,存在着一种对缺氧响应的增加子序列,在缺氧的条件下,缺氧诱导因子-1(HIF-1)便能与之结合,启动或增加基因的转录。而VEGF基因5端增强子存在有与HIF-la结合的序列-缺氧反响元件(HRE)。缺氧时HIF-la积聚并且与DNA结合活性增加，有可能与VEGF基因的HRE结合，上调VEGF表达。除缺氧外，VEGF基因的表达调控还受激素、生长因子和细胞因子多种因素的调节。其中，某些原癌基因和抑癌基因可调节VEGF表达，如抑癌基因p53和转录因子SP1结合,抑制了SP1和V
