光动力综述

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1、手术、放疗和化疗是传统的三大治疗肿瘤手段,后2种方法在杀伤肿瘤细胞的同时,也不可 避免的会损伤正常细胞，甚至带些严重的并发症。光动力学疗法（Photody-namic the rapy, PDT）是上世纪70年代初发展起来的一种治疗肿瘤的新型疗法1，是指光敏 剂（Photosensitizer）通过静脉注射进入人体后，在一段时间里会在肿瘤组织中形成相对高 浓度的积聚,此时用特定波长激光照射肿瘤组织,将激活其中的光敏剂分子,在肿瘤组织内 引发一系列光化学反应,生成活性很强的单态氧，进而和生物大分子发生氧化反应,产生细 胞毒直接杀死肿瘤细胞。同时，光动力反应还广泛破坏肿瘤组织内的微血管,进一步导致

2、病 变组织的缺血性坯死，后者在肿瘤治疗过程中常常起着关键性作用。另外，也有证据提示光 动力学疗法能启动抗肿瘤免疫反应2, 3。本文就光动力学疗法的研究历史、原理、 适应证、安全性与局限性以及光动力学疗法中的两个关键要素光敏剂和照射光的研究现状做一综述，旨在让大家对光动力学疗法有一个全面深入的了解。1光动力学疗法研究历史光动力学疗法属于光医学范畴。1903年Niels Fin sen因发明紫外线辐射治疗皮肤结核 病而获得诺贝尔医学奖。光动力学疗法应用于肿瘤治疗始于1903年，Jesionek和Tappei ner用伊红致敏肿瘤，引起肿瘤细胞破坏。1976年Kelly和Snell应用一种血卟啉衍生

3、物（h ematoporphyrin derivatives, HpD）治疗膀胱癌成功，由此开创了光动力学疗法。近年来 由于光敏物质、光激活装置以及导光系统的发展和进步，光动力学疗法已逐步成D肿瘤的 基本治疗手段之一 4。总之，可归纳为3个阶段5 : （1）经验性应用阶段（萌 芽阶段）：时间约从3000余年前直到19世纪。此阶段以应用天然的物质结合阳光来治疗皮 肤疾病为主。（2）实验室研究阶段（光动力学治疗形成阶段）:时间从19世纪至20世纪7 0年代。此阶段开始提取各种光敏剂，提出光动力学效应的概念，并开展以实验室为主的各 种研究。（3）临床应用研究阶段（光动力学治疗形成阶段）：时间从20世

4、纪70年代至90 年代。此阶段开展用光动力学疗法对多种肿瘤进行治疗的临床研究，同时激光也开始应用 于临床，代替原来的传统光源，有利于腔内肿瘤开展光动力学治疗。2光动力学原理光动力学疗法是一种冷光化学反应，其基本要素是氧、光敏剂和可见光（常用激光）。 首先肿瘤组织选择性摄取光敏剂，并储于其内，随后在适当波长光局部照射下，光敏剂被激 活，从而产生光敏效应。2.1光动力效应光动力疗法的作用基础是光动力效应，这是一种有氧分子参与的伴随 生物效应的光敏化反应。其过程是:特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，激 发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧,生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分 子发

5、生氧化反应，产生细胞毒作用而导致细胞受损乃至死亡。2.2光动力效应所需的基本条件氧、光敏剂和可见光是光动力效应发生的基本条件。 由于光动力治疗是在活体上进行的,活体组织又是含氧的，所以光敏剂和与之相匹配的特定 波长光便成为光动力效应的两个关键因素。光敏剂的光动力活性、光吸收特性和靶向特性, 决定了其临床可用性和适用范围。照射光的波长必须与光敏剂相匹配才能产生强烈的光动力 效应。另外照射光输出稳定性和投照可靠性也是决定治疗效果的重要可控因素。2.3光动力效应能够用于治病的前提条件光动力效应能够用于疾病治疗有两个前提： 其一是特定病变组织能较多地摄取和存留光敏剂;其二是靶部位较易受到光照射。通常，

6、实 体恶性肿瘤、某些癌前病变及一些良性病变可较多地摄取和存留光敏剂,只要这些病灶处于 激光光纤的照射范围，光动力效应就能发生。2.4光动力学疗法的治疗步骤光动力学疗法治疗肿瘤可分为2步来完成:首先是给患者 注射光敏剂，然后是对病灶区进行激光照射。3光敏剂与光敏药物3.1光敏剂与光敏药物光敏剂是指能吸收特定波长光的能量并传递给周围的分子，从 而产生活性氧等毒性物质的一类化学物质。由光敏剂引发的光化学反应称为光敏反应。一般 把有氧分子参与的伴随生物效应的光敏反应称为光动力反应。把可引发光动力反应破坏细胞 结构的药物称为光动力药物，即光敏药物。3.2光敏药物与一般化疗药物的区别3.2.1作用原理不同

7、光敏药物经注射进入人体以后，很快会在不同的组织中形成不同 的浓度分布，然后又以不同的速率下降，并在数天后大部分排出体外。摄取了药物的人体组织，如果没有受到光的照射就不会引发光动力反应，产生细胞毒。即使受到了光的照射, 只要光的波长、辐照量或组织中的药浓度未达到一定要求，细胞也不会受到大的损伤。所以 是一种可控制的局部光毒性作用;而一般的化疗药物进入人体后无需外加条件便具有细胞毒 性，在对癌细胞有杀伤作用的同时,也会对正常器官和细胞引起程度不等的损伤。所以是一 种全身性的毒性作用。3.2.2设备要求不同光敏药物的使用必须有专用仪器设备的配合，因为光敏药物必须 和专用的光动力激光治疗机联合使用才能

8、达到对患者的治疗;而一般化疗药物的使用无须专 用设备。3.3理想的治疗肿瘤光敏剂最好具备的条件（1）组分为单纯的化合物，而非混合物;（2）靶组织选择性高，且能使靶组织内的浓度迅速达到最高；（3）最长的激发可达到红外 区、近红外区，激发后的活性氧产量高；（4）在体内的清除时间短，黑暗情况下无毒副作用 即光毒性短和无暗毒性。就临床上来说，光动力学疗法使用的光敏剂的选择原则为对机 体无副作用，安全;肿瘤选择性摄入高，正常组织能够快速排泄;光敏化力强，所产生的 单态氧产量多。目前还没有完全满足这些条件的光敏剂。3.4目前获得正式注册批准的光敏药物6 目前已有3种光敏药物获得美国食品 与药品监督管理局（

9、FDA）的批准，即PHOTOFRIN R o （通用名porfimer sodium）、 Visudyne （通用名verteporfin,或化学结构简称BPD-MA） 和 5-氨基酮戊酸（5-aminolaev uli nic acid，ALA）。迄今为止，PHOTOFRIN R o是已获得美国FDA批准可应用于多种实体恶性肿瘤治 疗的唯一的光敏药物。这是一种从牛血中提取并进行化学改性的卟啉低聚体混合物。PHOT OFRIN R o是其商品名，该药现已在美国、加拿大、法国、荷兰、德国、英国、日本、 韩国等十多个国家获得政府药监部门批准，可分别用于食管癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌与皮 肤癌中的某些

10、类型肿瘤病人的常规治疗。另2种光敏药物即Visudyne和5-aminolaevulinic acid主要用于非肿瘤性疾病（老年性眼底黄斑病变、光化学性角化病）的治疗710。3.5光敏剂的研究现状目前光敏剂的研究已获得很大的进展，在第一代光敏剂的基础 上，相继开发了第二、三代光敏剂，且有的已进入临床研究阶段5, 11，12。第一代光敏剂有:血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative, HPD)、二血卟啉醚d ihaematoporphyrin ether, DHE)和 Porfimer sodium (Photofrinil,也即 PHOTOFRIN R o )。已获多

11、国政府的药监部门批准应用于临床。多为混合制剂，在体内的滞留时间长, 避光时间需4周以上，其最长激发波长在630nm,此波长穿透的组织深度有限(0.5cm以 下)，限制了光动力学疗法在较大肿瘤上的应用1315。第二代光敏剂有:5-ALA (5-氨基酮戊酸)、间-四羟基苯基二氢卟酚(meso-tetrahydro xyphenyl chlorin, m-TH_PC)、初卟啉锡(tin etiopurpurin, SnEtz)、亚甲基兰(meth ylene blue)和亚甲苯兰(toluidine blue)、苯卟啉(benzoporphyrin)衍生物以及 luteliu m texaphyri

12、ns (Lu-Tex)、苯并卟啉衍生物单酸(BPD-MA, vertoporfin)、酞青类(Pht halocya nin es)、得克萨卟啉(Texaphyri ns)、N-天门冬酰基二氢卟酚(N-aspartyl chlor in e6, Npe6)、金丝桃素(hypercin)、血啉甲醚(Hermimether, HMME) 1619。 基本已进入临床研究阶段，尚未批准正式临床应用。部分地克服了第一代光敏剂的缺点，更 加符合理想光敏剂的特点，表现为光敏期短，作用的光波波长较大，因而增加了作用的深度, 产生的单态氧也较多，对肿瘤更有选择性13, 20。第三代光敏剂有:与各种物质交联的Np

13、e6和酞青类，尚处在动物研究阶段。这是在第 二代光敏剂的基础上交联上某些特殊的化学物质，进一步提高了肿瘤组织的选择性，这些物 质简单的如多聚体(Polymers)和脂质体(Liposomes);复杂的如肿瘤组织表达的抗原或 受体的相应抗体和配体等11。4照射光及激光机照射光常采用可见红光。大多数光敏剂能强烈吸收630nm或波长长于630nm的光。 激光是最方便和可携带性光源，具凝聚性和单色性，可产生高能量的单一波长的光波，输出 功率可被精确调控，能直接通过纤维光缆，引导到中空器官和深入到体内深部进行治疗。二 极管激光比金属蒸汽激光或色调激光便宜，可携带，因此是较实用的光源4, 6。4.1光动力

14、治疗中的激光照射与通常的激光手术不同光动力治疗中的激光照射，只起 激活光敏剂的作用，能量无需太集中，不会造成照射区的温度明显升高，更不会造成组织的 热损伤;而通常的激光手术，是利用高能激光束所产生的局部高温，来切割、气化或凝固病变组织。因此，这二者有本质的区别，光动力治疗是一种光化学反应诱导的生物化学作用过 程;而激光手术是一种单纯的物理作用过程。4.2专用于光动力治疗的光纤系统包括带弥散端光纤（适用于食管癌、气管癌等管状 空腔脏器的肿瘤治疗）、带球状发射端光纤（适用于膀胱癌的治疗）、带透镜光纤（适用 于体表癌的表面照射）等几种。4.3光动力激光治疗仪目前报道的只有DIOMED630光动力激光

15、机，该激光机是200 0年美国FDA批准可与PHOTOFRIN R o联合应用于肿瘤治疗的第一台半导体激光器, 当时的生产厂家是英国DIOMED Ltd.，现在已由加拿大AXCAN PHARM Inc作为全球总 代理。5光动力学疗法的适应证4, 6, 21光动力学疗法已广泛用于治疗传统疗法无效或副作用大的癌肿。对某些肿瘤的控制率， 光动力学疗法不亚于传统疗法如手术、放疗、化疗的效果。归结起来，光动力学疗法具有以 下优点：（1）对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性;（2）毒性低，安全，不会引起免疫 抑制和骨髓抑制;（3）冷光化学反应，不影响其他治疗，与手术、放疗和化疗有相辅相成作 用。所有接受光

16、动力学疗法治疗的病人均可同时应用传统治疗；（4）无药物耐受性:（5）治 疗时间短，4872h即可发生作用。迄今为止，已有数千例应用光动力学疗法治疗的报告，包括食管癌、肺癌、脑瘤、头颈 部肿瘤、眼肿瘤、咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、 直肠癌、Kaposi肉瘤、皮肤癌、口腔癌、喉癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肝癌、 胆管癌等恶性肿瘤;食管鳞状上皮不典型增生和Barrett食管病变、支气管上皮不典型增生、 膀胱移行上皮不典型增生等癌前病变;以及老年性眼底黄斑病变、皮肤显红斑痣等非肿瘤性 的良性病变。5.1正式批准应用情况美国:食管癌辅助性治疗（部分或完全性梗阻）（1996年）、 微侵袭性非小细胞性肺癌、不适宜手术或放疗者（1998年）、阻滞性非小细胞性肺癌的辅 助治疗（1998年）：法国、荷兰:食管癌和肺癌的辅助治疗（1997年）：德国:早期