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1、原料药的生产质量管理和检查翁吉安概述原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的要紧成份，一 样由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。它 有非无菌原料药和无菌原料药之分。质量标准中列有无菌检查项目的原料 药称为无菌原料药。无菌原料药和注射用原料药无菌原料药常用于注射剂，通常可直截了当分装成注射剂。注射用原料药不一定是无菌原料药。原料药的生产过程包括下面几种类型：1、化学合成。大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。2、提取。如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。3、发酵。多数的抗生素差不多上来源于发酵过程，例如青霉素、链霉 素等。4、上述工艺组合。如半合成抗生素、
2、甾体激素等。原料药与制剂的区不有关于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的 生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间操纵 过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品 种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应当设备常用于不同的反应。 随着科技的进展，自动化生产设施设备和在线监测系统越来越多地应用于 原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没 有完全搞清。原料药与制剂的区不原料药的工艺复杂、多样，一些工艺过程专门长，如甾体激素，一些 则比较短，如提取。一样来讲，原料药的生产工艺中都有精制那个过程， 该过程的要紧目的确实
3、是要除去在原料药中的杂质。原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元 化工操作进行的。一样来讲，在制剂生产过程中，物料专门少有化学结构的变化，但在 原料药生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的。原料药质量的关键因素阻碍原料药质量、安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平（有 关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、有关理化性质（晶形、粒度等）、原 料药的稳固性和可能的污染和交叉污染。要基于对原料药生产工艺的良好明白得，了解阻碍原料药质量的关键 步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来客观地评判原料药的生产设 施、设备、工艺和生产质量治理是否适于原料药的质量操纵，确保原料药 的
4、质量、安全性和有效性。机构、人员与卫生差不多要求与制剂相同。但原料药生产与制剂生产有专门大不同，对 人员的要求也有所不同。从事原料药生产的人员应同意原料要生产特定操作的有关知识培训， 要紧是指专业的化工知识和安全环保知识。无菌原料药生产人员应同意微生物知识和无菌知识的培训。专门岗位 人员，必须强制性地取得监管部门颁布的专门培训上岗证方可上岗（如生 产安全监管部门）。机构人员与卫生的检查检查员一样会看重检查：1、微生物检验和无菌检验人员的学历、资历和实践体会是否足够。2、无菌操作人员是否明白得无菌区域和洁净级不的区不，是否进行了 足够的无菌和微生物专业知识的培训。3、每次进入无菌区域是否有新的无
5、菌服，无菌服是否密封，是否有标 识标明有效期；4、无菌操作区关键设备表面微生物污染情形，人员手、工作服的卫生 状态是否每班均做动态微生物监控，并应纳入批档案，作为评估产品无菌 状态的重要依据；5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的方法和周期，清洁剂和消毒 剂是否经除菌过滤；所用清洁工具是否经清洁灭菌后传入无菌操作区，使 用后是否赶忙传出无菌操作区，在无菌操作区只保留干燥已灭菌的清洁工 具。厂房与设施原料药厂房的总体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污染的目的。 生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合一定 类型和时期生产清洁、爱护保养和操作。设施的设计应该最大限度低减少 潜在
6、的交叉污染。为了幸免混淆和交叉污染，厂房和设施应该具有足够的 空间以有序布置设备和摆放物料。厂房与设施原料药生产的厂房差不多上能够分三个部分，一样化工区域，精烘包 区域以及辅助区域。化工生产区一样不考虑洁净咨询题，在设计上一样要 紧考虑的是化工生产安全咨询题。原料药精干包区域要符合一定的洁净级 不的要求。关于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境考虑与制剂生 产环境相一致。厂房与设施在设计、建筑、升级改造和运行时应考虑下列要求:原料药的预定用途；厂房设施的用途；对工艺的明白得；原料药的特点研究；识不关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数；潜在的污染；防护级不； GMP适用于原料药生产的起始点
7、；原料药的预定用途。厂房与设施对一些专门品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高 活性、有毒、有害的药物应分不在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区 域中，使用专用设备进行生产。厂房与设施易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的 有关规定。使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干 燥工序，在确保净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措施，这种情形下， 这些区域应保持相对负压，回风不易循环使用。原料药精、干、包区域的 废气、废液的排放要有防止倒灌的措施。厂房和设施无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施，无菌生产工 序的设施设备应能尽可能地幸免人员直截
8、了当接触药品的操作。与无菌制 剂生产相比，无菌原料药的生产过程中有更多的暴露环节，无菌风险更大。 专门要注意离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌成效和人工转移产品 时的防污染措施。水系统在中国，非无菌原料药的非精制时期生产用水应至少符合中国饮用水 的国家标准GB5749-2006生活饮用水卫生标准，精制工艺用水应至少符 合纯化水的质量标准。除了符合法规中关于工艺用水的强制性规定外，企业应能证明，原料 药生产中使用的水适合预定的用途和工艺的要求。水系统水的适宜性取决于原料药的生产时期、原料药有关制剂的作用途径（如 注射、口服、外用等）和原料药的性质。应当有数据证明工艺用水对产品 质量没有负面阻碍
9、。如果饮用水尚不能满足原料药非精制时期的工艺要求，而需要更高的 化学和/或微生物学水质指标时，应制定合适的理化特性、微生物总数、有 害生物和/或内毒素养量标准。去离子水是原料药生产中常用的一种工艺用水。去离子水的生产工艺 一样能对水中的离子进行有效操纵。当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品 时，则最终分离和精制时期的用水应作细菌总数、操纵菌和内毒素的监测 和操纵。空调净化系统有些企业对空调净化系统气流方向的设计原则有一些误解，例如将洁 净走廊的压差设计得比功能间都要低，期望所有功能间（不论是否生产同 一品种）产生的粉尘等污染物都跑到洁净走廊里去，然后经排风直截了当 排掉
10、（或者更糟糕的是经回风循环到空调系统中去）。这种设计增加了粉尘 等污染物扩散的机会和产品交叉污染的风险。原料药企业空调净化系统气流方向设计的差不多原则是防止有暴露操 作功能间的粉尘等污染物扩散到其他区域，交叉污染其他功能间，一样情 形下洁净走廊应该是最洁净（压强最高）的区域，能有效操纵功能间产生 的交叉污染风险。洁净走廊对工具和清洁器具的待清洁间应保持相对正压; 工具和清洁器具的待清洁间对已清洁间应保持相对负压。专门情形下，如 果有必要采纳其他的气流方向组织原则，应有科学合理的讲明和证明。粉尘应朝一个方向进行收集，并有适当除尘过滤，以操纵污染风险。 除尘装置的设计应综合考虑气流方向和压差的要求
11、，应通过适当措施幸免 局部除尘装置运行时破坏洁净室压差系统和气流方向，甚至造成洁净室对 外部环境形成相对负压的情形。厂房与设施的检查检查员在检查原料药厂房设施时，一样会着重检查防止污染的设施是 否合适和到位。精制、干燥、包装工序的洁净级不是否符合要求；一些专门品种是否 分不在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生 产；使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化 的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种情形下，这些区域是否保持 相对负压，回风不循环使用：原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒灌的措施。厂房与设施的检查关于无菌原料药的检查：1、无菌
12、区域和非无菌区域是否严格分开；2、无菌区域和非无菌空调系统是否独立；无菌区域空调系统是否设置 熏蒸消毒设施；3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否采 取单向。4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管道 中是否有盲管；UV消毒器是否有记录时刻；有关检测指标是否设置戒备限 和行动限；注射用水温度操纵是否符合要求；纯化水和注射用水管道是否 相通；5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤是否定期做完整性试 验和定期更换；6、是否有报警装置以幸免传递窗、灭菌柜在无菌区域和非无菌区域两 侧的门同时打开；7、传送带是否在符合洁净级不的区域之间穿过；8、产品和组分
13、直截了当暴露的区域是否有100级层流爱护或密闭爱护；9、无菌操作区是否设置水池和地漏；10更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报警装置；11、除菌过滤器是否使用2只过滤器串联。设备原料药生产用的设备必须与其工艺相配套，其大多数为薄壁的设备。 在这些设备中反应罐与储罐占了专门大的比例。其它设备大多是分离与输 送等辅助设备，如过滤、蒸馏、真空、压缩气体，加热等。常用设备要紧有发酵罐、反应罐、萃取及浸取设备、结晶设备、离心 过滤设备和干燥设备等。由于物料性质的约束，设备的材质多种多样，如不锈钢、碳钢、塑料、 搪瓷、硅胶等。设备设备运行所需的任何物料，如洗涤剂、加热液或冷却剂，不得与中间 产品或原料药直
14、截了当接触，应尽可能使用食用级的洗涤剂和油类。原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道能够安置于室外。使用 敞口设备或打开设备操作时，应有幸免污染的措施。应该按书面规程和打算对中间体和原料药的质量有关的操纵、称量、 测量、监控和测试设备进行校验。与中间体和原料药的质量无关的计量器 具可不校验，但必须事先有相应的文件规定。难以清洁的特定类型的设备能够专用于特定中间产品、原料药的生产 或储存。设备设备的清洁1、同一设备连续生产同一原料药或时期性生产连续数个批次时，应间 隔适当的时刻定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有 害程度的微生物）的显现和遗留。如有阻碍原料药质量的残留物，更换批
15、 次时，也应对设备进行完全的清洁，以防止交叉污染。2、非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行完全的清洁，以防止 交叉污染。设备多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键，清洁的限度要求与 设备所生产的原料药中间体有关。一样原料药精干包共用设备的清洁要求 最高，不同活性物质相互产生交叉污染的风险最大，精干包有关设备（如 干燥设备、粉碎设备）通常不易清洁，因此选用设备时要尽可能考虑在线 清洗系统，除了进行严格的清洁验证外，建议在更换产品时要进行残留物 的日常监控。共用设备生产不同原料药的中间体的清洁要求次之，但仍要 严格的清洁验证。共用设备生产同一原料药的不同中间体的清洁要求最低， 产生交叉污染的风险最小，但必要时仍要进行清洁验证。设备的检查检查员一样重点检查工艺设备能否适合工艺规程中各项工艺参数的要 求，多功能设备的清洁是否能达到防止原料药交叉污染的要求，关键生产 设备的爱护保养是否符合原料药生产的要求。设备的检查关于无菌原料药还应检查：无菌过滤器的完整性试验是否符合要求;离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌成效和人工转移产品时的防 污染措施是否合适；灭菌柜是否具有自动监测记录装置，其能力是否与生产批量相适应； 灭菌柜是否定期验证，验证是否包括空载热分布、满载热穿透和生物挑战 性；生产时的装载方式是否与验证
