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1、连锁遗传病的研究进展甲型血友病的研究进展h pogessof X linkd genetc daeeseach proessof hmhilia 专业：医学美容班学号：161302指引教师：王望九学生：施磊论文完毕单位:安徽中医药大学完毕时间：/122X连锁遗传病的研究进展甲型血友病的研究进展eserch prges of liked geneti diseaseReserch proess o mophiliaA施磊hile摘要:甲型血友病又称为抗血友病球蛋白缺少症或第因子缺少症，是一种由于患者血浆中凝血因子缺少从而导致患者产生严重的凝血功能障碍的出血性遗传性疾病，为连锁隐形遗传病，一般患者
2、受到轻微外伤,便会出血不止，以关节出血最为常用，反复多次关节出血可导致患者致残,严重出血甚至可以危机生命。本文就甲型血友病的遗传机制,疾病诊断以及疾病治疗做出了专门的论述，对甲型血友病既有的研究进展做出了具体的简介以及对其将来的研究方向进行了探讨。Hemophia A is also caled anihemohil gloulinefiencyo aco VI eficicy, s a lack ocoagulaion ctr VIII inthasmaof patienwiheading to dseas heeditary bleedin in ptients wth seeecoagu
3、lopaty， ie recessie isease, mot patintsufferd asight jy， willbe bleed,wtonthemorage wastmost common,rpeat oint leein can ed t disabilit, sreleedingc evencis lie. The eetc ecam f hmphiliaA, disease iaosand reaent iseae made specifclly dscribe, made a detaed ntroductinto the vances ite study fth xisin
4、g phahmohiin heture rearch dretion arediscuse.核心词:甲型血友病 ；遗传机制；疾病诊断;疾病治疗;研究进展。Keywords: emphilia A; geetimechais；disee dignoss；e treatmet f iese;rsrch prre. 甲型血友病是最常用的遗传出血性疾病，约占先天出血性疾病的5%,它是由于人类凝血因子编码基因突变导致第凝血因子功能缺陷所致。该疾病为伴X隐形遗传病,多由男性发病，很少见有女性患者，大概每500个男性活婴中就有一种发病。根据血浆中凝血因子的促凝活性和症状的严重限度，甲型血友病可分为三型：重型
5、:患者一出生便发病,有关节、肌肉频繁自发性出血的症状；中间型:出生后一段时间才后发病,有明显出血倾向;轻型：发病时间较晚，无自发性出血，发病较轻。患者关节处反复出血可致残，严重者可危机生命。目前该病尚无治愈措施，因此研究该病的遗传发病机制，诊断治疗措施具有重要的社会科学意义。本文就该病的遗传机制、诊断以及治疗做出了专门的论述,对其将来的研究方向以及治愈手段做了一定探讨。甲型血友病的遗传机制1.1遗传规律甲行血友病是一种典型的伴X染色体隐性遗传病,男性只有一条X染色体，只要男性基因中浮现致病基因，即体现发病。女性有两条染色体，只有纯合子隐性的基因型会发病，纯合子显性和杂合子基因型均不发病。因此该
6、病符合连锁隐性遗传病的一般规律，重要是女性传递,男性发病,多见隔代遗传。11.1甲型血友病男性患者与正常女性结婚，其儿子100正常，女儿10为携带者，无甲型血友病患者浮现1.1.正常男性与甲型血友病女性携带者结婚,其儿子0%正常，50为患者:其女儿50%正常,50%为携带者。.1.甲型血友病男性患者与甲型血友病女性携带者结婚,其儿子50%正常,50%发病;其女儿50%为携带者，50%发病114正常男性与甲型血友病女性患者结婚,其儿子10%为患者，其女儿100%为携带者。.发病机制血友病是由于人机体内缺少正常浓度的凝血因子所致,目前已知凝血因子的促凝活性由三种成分构成：抗血友病球蛋白、因子有关抗
7、原、促血小板粘附血管因子。后两种因子由常染色体编码合成，而AG由X染色体上的基因控制。甲型血友病是由缺少A基因所致，该基因位于Xq,基因跨度超过16b，由26个外显子和25个内含子构成。编码2351个氨基酸1。目前世界范畴内已报道的该基因的突变有10多种，涉及倒位，点突变，插入和缺失，重型甲型血友病中2内含子倒位约占0-502。，另一方面为小片段缺失/插入(0.2%)和无义突变(9.3%)，而大片段缺失(3%）,剪接位点有关的突变(2.6%）则较少见。F基因内含子一断裂引起的倒位,占重型甲型血友病的%3。中型和轻型血友病中,86为错义突变，此外尚有5.8%患者未找到任何突变位点4。多数这些突变
8、的发病机制尚不完全清晰。很少数患者即不存在内含子或2倒位,也没有点突变或插入和缺失,只能解释为相应基因产物活性的缺失或减少,推测此类患者病因是F基因的不体现或体现不均衡及mRA的迅速降解5。1单个碱基替代目前已知的血友病患者中基因单个碱基被替代的有79种不同方式,其中约有131种可以导致基因转录停止,95种使翻译凝血因子的RNA发生变化或者直接缺失。2.2缺失缺失分为大片段缺失和小片段缺失,大片段缺失共发现种，约占重型甲型血友病患者病因的5%,小片段缺失共发现340种，几乎所有都能导致重型血友病的发生。1.2.3插入目前为止发现15种，小段插入0种，大段插入种，所有插入均能引起重型甲型血友病。
9、1.4点突变已拟定的点突变有797种,其中只有40种会引起错义突变,其他多引起中间型甲型血友病。2.甲型血友病的诊断2.1通过检测胎儿血液中F活性诊断2.1根据胎儿期肝脏已经可以合成凝血因子,妊娠9周的胎儿血中已经检测到抗原。据有关资料记载，研究人员对64例19-36周胎龄的脐带血进行了凝血因子活性测定，成果显示妊娠中晚期正常胎儿的F活性为5%806 ,此数据高于甲型血友病的诊断原则,提示了中晚期妊娠胎儿的脐带血F活性测定可以作为甲型血友病高危胎儿产前筛查的可行性指标。由于F活性随着胎龄的增长而升高，因此个别活性低于3%的胎儿也许只是凝血因子合成器官发育不健全而已。另Panigrahi等在18
10、3周间应用脐带穿刺术抽取脐带血，用于血友病的产前诊断,成果表白脐带血检查成果和分娩后复查成果没有偏差9。2.1.2收集脐带血措施在上世纪80年代，收集脐带血的措施重要是胎儿镜取胎儿脐血，这种措施对胎儿的损伤较大,术后一周内手术有关胎儿存在一定的流产也许性。0年代后来，脐带穿刺由于具有迅速、精确、安全等特定取代了本来的胎儿镜取样。此术的核心是需要操作人员可以从脐带内抽取无母血或羊水污染的纯脐带血,因此对于操作人员规定很高，最佳一次成功，此外羊水过多、腹壁肥胖、小孕周、脐带血管细小等为常用的脐带穿刺术失败的高危因素,将增长不能成功获得纯脐血的风险,直接影响脐血检测活性的精确性,易导致误诊或漏诊。2
11、.2基因诊断随着分子生物学的迅速发展,基因诊断不仅可以更精确的拟定发病因素,阐明发病机制。其另一重要用途是可以运用所理解的基因缺陷本质，对确诊为携带者的女性妊娠者进行产前诊断，避免患儿出生。因此,这项工作对优生、优育和提高人口素质有着十分重要的意义。目前基因诊断根据采用措施的不同可分为直接基因诊断和间接基因诊断，前者重要是直接检测导致疾病的基因缺陷,后者是运用有缺陷的基因内或其旁与其紧密连锁的多态性位点为标记,进行家系的遗传连锁分析。2.2.1直接基因诊断2.2.1.1 F基因内含子22和内含子倒位筛选F8基因内含子22倒位是该基因第22内含子内的Int22-1序列与基因外的2个高度同源序列（
12、Int22h-2,Int22-3）之一发生染色体的同源重组，导致甲型血友病。检测措施涉及Soutrn印迹法、长链PCR、反向PCR以及改良后的LD-PCR,LDPCR也是目前最常用的措施。F8基因内含子1倒位的检测可通过双步PCR法，分别对Int11与It1h-2片段扩增进行分析。.2.12 8基因其她突变的直接检测F基因除内含子2和内含子1倒位突变外，其她所有序列均可发生突变。检测此内突变一般采用实验室采用核苷酸直接测序法拟定家系中先证者F8基因的突变,然后根据突变进行家系女性成员的携带者检测及产前诊断。虽然直接测序有很高的敏感性,但是仍然也许存在某些患者的突变不再测序区域内。22.13 F
13、8基因拷贝数变异的检测目前已有多种检测拷贝数变异的技术措施,如实时荧光定量PCR、液相色谱多重PC、多重连接依赖的探针扩增技术、AcuCopy多重荧光竞争PR法等位CNV男性患者及女性患者的诊断提供了大大的便利2 13。2.2.14 8基因剪接位点突变的检测：此类检测需对患者进行外周血F8基因mRNA异位转录水平的分析,以此来评估剪接位点突变的影响。此外，在无法得到先证者cNA标本时,对剪接位点突变致病机制的研究可以采用小基因体外体现的方式。2.2间接基因诊断由于F8基因不仅庞大并且构造复杂，直接查找突变费时费力，故目前诸多地区都采用间接基因诊断的措施进行血友病的携带者和产前诊断其基因诊断可使
14、用的状况涉及:当某家系遗传的致病基因突变未找到，且此前做过多态性位点的连锁分析;当基因的治病突变不能拟定；当家系的突变是由于基因大部分缺失导致时。对于散发的血友病A家系,连锁分析仅能在女性成员的多态性位点不同于先证者时可以排除其为携带者的诊断。间接诊断目前可以使用的位点有三方面：限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)，重要涉及外显子1外侧BCL I.可变数目的串联反复，DXS5是位于F基因外与8基因紧密连锁的VNTR。目前可用PCR措施检测不同长度片段的复等位基因。短反复顺序，F基因内有3个SR,分别位于内含子13,2,25中,可运用C的措施联合对3个多态标志进行检测。应注意，间接诊断的措施必须有先证者的DNA，患者的妈妈必须是该分析位点的杂合子。甲型血友病的治疗甲型血友病作为基因突变遗传病，目前尚无治愈措施,目前的治疗措施只能起到改善患者病情,提高患者生活质量的作用。重要治疗措施有避免出血、局部止血、替代疗法、药物治疗和基因治疗。31避免出血和局部止血在平常生活中，血友病患者就应养成安静的生活习惯，避免出血等意外的发生。若浮现出血现象，应一方面采用局部压迫止血或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。初期关节出血
