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1、炎症与肿瘤淋巴管生成的关系【摘要】肿瘤微环境中存在着大量的炎症细胞和淋巴管生成。炎症细胞、促炎细胞因子和x-2等在肿瘤淋巴管生成过程中发挥了重要作用。针对这些因素，人们有望找到拮抗肿瘤转移的新靶点。【关键词】炎症肿瘤relatinshipbeteeninflaatinandturlyphangigenesiszhangbi-heng1,angjun2,gajian-fei1(1.uhangeneralhspital,guangzhuand,pla,uhan430070,hina;2.anerinstitutefpla,xinqiahspital,thirdilitaryedialunivers
2、ity,hngqing400037,hina)abstrat:therearensiderableinflaatryellsandlyphangigenesisexistinginturirenvirnent.inflaatryells,prinflaatryytkinesandx-2playaniprtantrleinthepressflyphangigenesis.fusingnthesefatrs,netargetsfrturetastasisightbefund.keyrds:inflaatin;tur;lyphangigenesis1863年virh推测炎症反响可以诱导细胞过度增殖，
3、从此人们将肿瘤起源与慢性炎症联络起来。虽然如今大多数人认为单一的细胞增殖并不能导致肿瘤发生，但大量浸润的炎症细胞及其分泌的细胞因子确实在肿瘤发生、进展过程中具有举足轻重的作用。炎症过程中常伴有血管生成和淋巴管生成。近年研究发现，淋巴管生成在炎症扩散、肿瘤转移等过程中具有重要作用，而且炎症与肿瘤淋巴管生成的关系非常亲密1。1炎症条件下的淋巴管生成淋巴管负责引流组织液和大分子物质回流入血液循环，从而维持内环境稳定，同时输送抗原呈递细胞诱导免疫反响。在多种炎症条件下，淋巴管生成显著增强。正常角膜缺乏血管和淋巴管，但角膜疾并手术或角膜移植可诱导血管生成和淋巴管生成。肾移植手术后，移植物中也存在新生淋巴
4、管，它们可能来源于外周血循环中的内皮祖细胞，是引起移植排挤反响的重要因素2。ursiefen等3动态观察了角膜移植模型中炎症、血管生成和淋巴管生成的关系，发现角膜缝线可以短暂诱导炎症反响；新生的血管和淋巴管在术后2天开场出现，14天到达顶峰，但淋巴管生成仅维持8个月，然后逐渐消退，而此时血管生成仍然存在。此外，在组织损伤修复过程中，淋巴管生成也滞后于血管生成，不仅维持时间短暂，而且血管内皮生长因子受体-3vasularendthelialgrthfatrreeptr-3，vegfr-3仅在血管内皮外表有微弱表达4。肿瘤微环境主要由间质成纤维细胞、浸润的免疫细胞、血管及淋巴管网络和细胞外基质成分
5、组成。由于其间含有大量的炎症细胞和促炎细胞因子，因此人们推测炎症可能与肿瘤淋巴管生成相关5。auera等6用定量pr比拟了炎性乳癌和非炎性乳腺癌中多种基因的表达谱，发如今炎性乳癌中血管内皮生长因子vasularendthelialgrthfatr，vegf-，vegf-d，vegfr-3和成纤维细胞生长因子fgf-2rna等表达较高，含有淋巴管的肿瘤组织范围和新生微淋巴管密度lyphatiirvesseldensity，lvd也较非炎性乳癌高。shppann等7发现乳腺癌中vegf-表达与瘤周炎症反响呈正相关。在早期宫颈癌中，间质炎症反响与lvd具有相关性，可作为独立的预后因子8，提示炎症促进
6、了肿瘤淋巴管生成。但肿瘤淋巴管生成与其他炎症反响中的淋巴管生成是否具有一致性还不清楚。2炎症细胞与肿瘤淋巴管生成2.1巨噬细胞炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分。其中，肿瘤相关巨噬细胞turassiatedarphages，ta是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群，约占炎症细胞总数的30%50%。ta来源于外周循环血中的单核细胞。单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了ta形成的过程9。单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关，如趋化因子配体2l2、vegf、集落刺激因子-1sf-1，又名-sf和胎盘来源的生长因子pigf等，其中以l2最为重要。当单核细胞迁移到肿瘤组织后，在部分缺氧、高乳酸等微环境
7、中分化成为巨噬细胞，即ta。在此过程中，肿瘤细胞或间质细胞分泌的il-10起到了“开关的作用，它能诱导单核细胞分化成ta而不是树突状细胞dendritiells，d10。以前多认为ta只是杀灭肿瘤细胞的效应细胞，但如今越来越多的证据显示，ta参与了肿瘤发生、生长、侵袭和转移的过程，尤其是与肿瘤血管生成和淋巴管生成亲密相关。shppann等11检测到宫颈癌细胞能表达vegf-和vegf-d，瘤周间质ta也能表达vegf-、vegf-d及vegfr-3；外周血中的vegfr-3+单核细胞受到宫颈癌细胞表达的vegf-及其他炎性因子的趋化，进入间质后转化成巨噬细胞，随后表达vegf-、vegf-d和
8、vegfr-3，诱导瘤周淋巴管生成并导致肿瘤转移的发生。bjrndahl等12发如今vegf-a过表达的小鼠t241纤维肉瘤中，vegf-a刺激了瘤周淋巴管生成并导致肿瘤发生淋巴系统转移，而其间质中有大量的炎症细胞包括表达vegfr-1+巨噬细胞浸润。在恶性黑色素瘤中，外源性的vegf-不仅可以诱导淋巴管生成和血管生成，还可以募集巨噬细胞13。在恶性胶质瘤和成胶质细胞瘤中，超过50%的vegf-阳性细胞是巨噬细胞14。2.2树突状细胞d在体内广泛分布，但数量很少，仅占外周血单核细胞的1%以下。d能激发初始t细胞免疫反响，是目前所发现的最重要的抗原呈递细胞，其生物学功能表现为高效捕获抗原、较强的
9、迁移才能以及高表达能激活t细胞的外表分子。d可分为不成熟和成熟两种状态：不成熟的d具有高效的抗原捕获和处理功能，但对t细胞的激活作用较弱；而成熟的d的主要功能是抗原呈递，此时其抗原捕获才能已大大削弱。不成熟状态的d可以被炎性刺激因素诱导而趋于成熟。钥孔血蓝蛋白keyhlelipetheyanin作为一种强抗原可以诱导d从不成熟转变为成熟状态，同时获得激发t细胞免疫的才能。肿瘤患者大多部分d功能低下，数量减少，容易产生免疫耐受，是肿瘤细胞逃脱免疫防御的原因之一。harah等15发如今vegf-存在的炎症角膜中，d可以从外周血迁移至淋巴结，提示vegf-对其具有趋化作用，淋巴结中d密度增加与淋巴管
10、生成亲密相关；此外，正常角膜中的d仅表达vegfr-3，而炎症条件下的d可以表达vegf-和vegfr-3，推测促炎细胞因子可能调控d表达vegf-，再通过vegr-3通路来促进淋巴管生成。在肿瘤中，vegf-促进了抗原呈递细胞与淋巴管内皮细胞lyphatiendthelialells，le间的互相作用，有利于抗原呈递细胞进入淋巴管，此过程与肿瘤细胞通过淋巴管扩散过程类似16，但功能不同。takahashi等17发现，低d密度的胃癌患者预后不良，但表达vegf-的程度较高，两者具有相关性。hen等18用针对vegf-的小干扰rna来处理小鼠乳腺癌，发现处理组较未处理组d8+t细胞和d11b-d
11、11+d密度显著增高。由此可见，肿瘤中高表达的vegf-降低了d的功能，从而造成免疫抑制；通过下调肿瘤中vegf-表达可以部分恢复d的功能。3促炎细胞因子与肿瘤淋巴管生成肿瘤间质中浸润有大量的炎症细胞，它们可以分泌多种促炎细胞因子，参与了淋巴管生成的过程。这些促炎细胞因子主要包括：il-1、il-1、tnf-、il-4、il-7、il-8、ifn-和ifn-等。ristiaki等19发现il-1、tnf-可以调节人肺成纤维细胞、人脐静脉内皮细胞表达vegf-rna。唐瑞峰等20用10ng/l的il-1刺激胰腺癌细胞l2357或用100ng/lil-6刺激胰腺癌细胞apan213h后，肿瘤细胞产
12、生的vegf-rna增加了2倍。此外，al-rai等21发现il-7不仅诱导le表达pdplanin、prx-1和lyve-1等标记物，还可以直接促进le增殖、迁移和淋巴管样构造形成，并且上调vegf-d表达。ifn-和ifn-可显著性抑制le增殖和迁移，此过程与其诱导细胞凋亡有关，因此ifn可能是vegf-表达的负性调控因子22。这些研究说明，促炎细胞因子能诱导肿瘤细胞或非肿瘤细胞表达vegf-，是vegf-分泌的调节因子；可能的分子机制是通过nf-b介导的启动子激活，但其详细的作用机制尚不清楚23。4x-2与肿瘤淋巴管生成环氧合酶ylxgenase，x是普遍存在于大多数哺乳动物细胞中的膜蛋
13、白，是花生四烯酸合成前列腺素prstaglandin，pg的关键限速酶。x有两种同工酶，即x-1和x-2，两者在构造上有60%的同源，且共同负责各种pg的合成。x-1在人体大多数组织均有表达，属于组成性表达；而x-2在正常人绝大多数组织中无法检测到，仅在肾、结肠和脑组织中有少量表达；在各种细胞因子、生长因子及癌基因的诱导下x-2含量增加。过去的10多年间，人们发如今很多肿瘤及癌前病变中x-2高表达，如结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、皮肤癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌和口腔癌等。x-2过表达可能通过产生pge2诱导免疫抑制，从而在不同肿瘤的发生、开展中发挥重要作用。目前，fda已经批准x-2特异性抑
14、制剂用于辅助治疗家族性结肠息肉病和结肠癌。近年来研究发现，x-2除了与肿瘤血管生成亲密相关外，还在肿瘤淋巴管生成和淋巴结转移中具有重要作用。在多种肿瘤中，包括头颈部鳞癌、胃癌、乳腺癌、肺腺癌、食管癌、结肠癌和甲状腺乳头状癌，x-2表达与vegf-表达、lvd呈正相关；在某些肿瘤中，x-2、vegf-表达与淋巴结转移也相关，是独立的预后因子。su等24发现，x-2表达与肺癌vegf-表达、lvd和预后均显著性相关；pge2诱导了her-2/neu激活和随后的vegf-上调，此过程与sr激酶激活有关。tishenk等25发现x-2能诱导乳腺癌细胞株表达vegf-，使用x-2抑制剂或针对x-2的si
15、rna均可以抑制vegf-表达，而且vegf-表达与前列腺素受体ep1和ep2、her-2/neu、sr和p38apk通路亲密相关。在食管癌中，x-2蛋白和rna表达与vegf-a、vegf-表达呈正相关，使用x-2抑制剂可以显著性抑制食管癌细胞株vegf-a、vegf-表达，提示x-2在食管癌进展过程中具有重要作用，此过程与其诱导vegf-a、vegf-表达有关26。由于x-2与肿瘤血管生成和淋巴管生成均有亲密关系，因此其特异性抑制剂具有良好的临床应用前景。5小结和展望在实体肿瘤中，肿瘤细胞或间质细胞通过高表达vegf-和vegf-d，并激活vegfr-3而诱导淋巴管生成，新生淋巴管使得肿瘤更容易进入并将其运输到区域淋巴结。因此，靶向vegf-/vegf-d/vegfr-3信号通路可能阻断肿瘤的淋巴结转移27。鉴于肿瘤微环境中的炎症细胞、促炎细胞因子以及x-2表达在调节vegf-表达和淋巴管生成中的重要作用，调控ta和d的功能，寻找适宜的促炎细胞因子抑制剂，或使用抗炎药物如x-2特异性抑制剂有望成拮抗肿瘤转移新的研究方向。然而，炎症细胞、促炎细胞因子和x-2等仅仅是调控肿瘤淋巴管生成的部分因素。肿瘤淋巴管生成可能远比我们的想象复杂，需要作进一步的研究。【参考文献】1alitalk,taelat,petrvatv.lyphangigenesisindevelpenta
