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1、L肉碱的新合成方法十二公司安得福鲁忠生摘要左旋肉碱，L肉碱，别称L肉毒碱、维生素BT，化学名称羟基三甲铵丁酸，是一种白色晶状体或白色透明细粉。对L肉碱的研究始于20世纪初期。1905年，俄国人Gulewitsch和Krimberg从肉类提取物中发现了L肉碱，自此以后，各国科学家进行了深入的研究，早期的研究发现，L肉碱是一种类维生素营养素并将其命名为维生素BT。而事实上，碱的化学结构类似于胆碱，与氨基酸相近；另外，由于一些动物可由自身合成来满足肉碱的需要，因此认为肉碱不是维生素，但习惯上仍将其称为维生素BT。实验表明牶肉碱是一种必需营养素，1985年在芝加哥召开的国际营养学术会议上，将左旋肉碱指
2、定为“多功能营养品”。本文是用L-苹果酸为起始原料合成L-肉碱，L-肉碱在医药，食品添加剂，饲料添加剂工业中起到很重要的作用。关键词 3-羟基丁内酯；L-苹果酸；L-肉碱二 、前言目前左旋肉碱已应用于医药、保健和食品等领域，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织规定为法定的多用途营养剂。我国食品添加剂卫生标准GB29601996规定了左旋肉碱酒石酸盐为食品营养强化剂，可应用于咀嚼片、饮液、胶囊、乳粉及乳饮料等。L肉碱牞易吸潮，稳定性较好牞可在pH36的溶液中放置1年以上，能耐200以上的高温牞具有较好的溶水性和吸水性。膳食中L肉碱主要来源于动物牞植物中的含量很少：丰富来源的有瘦肉、肝、心、酵母、
3、鸡肉、兔肉、牛奶和乳清等；良好来源的有鳄梨、酪蛋白和麦芽等。禁食、素食、剧烈运动、肥胖、怀孕、男性不育、吃未强化肉碱的配方食品的婴儿等人群容易缺乏肉碱。膳食中赖氨酸、维生素及铁含量低也导致肉碱的缺乏。许多病人如心脏病、高血脂症、肾病、肝硬化、营养不良、甲状腺功能低下以及某些肌肉和神经性疾病等，其肉碱水平普遍低下。左旋肉碱的补充主要依靠外源性补充，而且补充肉碱的重要性不亚于补充维生素和矿物元素。肌肉的运动依赖于你的身体把脂肪酸转换成能量的能力。左旋肉碱是实现这转变的一种必要氨基酸。 不同类型的日常饮食已经含有5 -100毫克的左旋肉碱。左旋肉碱在人体的肝脏和肾中产生，并储存在肌肉、精液、脑和心脏
4、中。一些人不能适当地从他们的饮食中摄取足够的左旋肉碱，从而引起缺乏这营养素的情况。 结果，他们可能慢慢地患上心脏病、肌肉乏力或低血糖。L-左旋肉碱适用于多种与心脏健康有关的用途：预防心脏病 ，改善患充血性心脏问题的人的心脏功能 ，当在心脏病发作之后尽量减少其损害 ，减少绞痛的痛苦，改善心律不齐而又不影响血压，当增加高密度胆固醇或好胆固醇时，减少血中的三酸甘油脂及胆固醇水平，爱滋病, 尤其减轻来自艾滋病防护药治疗的副作用，酒精中毒，阿兹海默症，食欲减退，慢性疲劳综合症，糖尿病，抑郁综合症，癫痫症 (孩童时期)，血液透析，抑制(生物体的)免疫反应，男性的不育症，L-左旋肉碱被推荐作为减轻体重的作用
5、。其他形式，左旋肉碱以补充物的形式来使用， 只有L-左旋肉碱这种形式才被推荐使用，这里包括下列各项：L-左旋肉碱(LC)，是最广泛采用的一种，也是较廉价的一种，而且已经被做了大量的科学研究证实有效 L-乙酰基左旋肉碱(LAC)，对阿兹海默症和脑部功能退化效果最好，L-丙酰左旋肉碱 (LPC)，对绞痛和其他心脏问题效果最好。L-肉碱学名3羟基4（三甲铵基）丁酸,又名是左旋卡尼丁，维生素BT，左旋肉毒碱等。其具有广泛的生理活性，具有促进消化液分泌，增强消化酶活性和调整肠胃的功能，可用于心力衰竭，缺血性心脏病和心律失常等症状的。L-肉碱在医疗方面的作用；一，L-肉碱与慢性肾功能衰竭有很好的医疗作用，
6、二，L 肉碱缺陷与心肌病关系密切，补充外来的L-肉碱可治疗因肉碱缺陷而引起的心肌病。三，有机酸血症是一种遗传性代谢疾病，由于体内脂肪和有机酸积累，导致生长阻，肌肉张力减退，蛋白质过敏，高血氨和酮酸中毒，许多症状与系统性肉碱缺乏症相似。口服L-肉碱后症状得到改善。此外L-肉碱还可以治疗肝病，糖尿病，神经系统疾病等。市场上出售的“康胃素”健胃消化药就是用维生素Bt（L-肉碱）配制的。运动员在饮料加入微量L-肉碱会挖掘体内潜能，提高运动成绩。在动物饲料中加入微量的L-肉碱，可明显饿提高动物的增重率和繁殖率。 目前国内为化学合成L-肉碱多采用较大氰化合物为原料，且拆分工艺路线复杂。由于国内的拆分技术不
7、过关，只有生产混旋肉碱而不能生产L-肉碱。合成L-肉碱的方法有以4-氯乙酰乙酸乙酯合成法、有L-苹果算合成法、己糖源合成法、以异抗坏血酸为原料合成法收率40%、D-甘露醇合成法、半乳糖合成法等。今年来，有关L-肉碱新的合成方法的报道不多，更多的还是关于经典合成方法的过程或工艺改进方面的研究进展。其原因一是L-肉碱分子较小，结构较简单，可供合成选择的途径较少；二是L-肉碱具有绝光性，一般化学合成法制备得DL-型外消旋体，经拆分后产率较低。L-肉碱具有十分广泛、重要的生理作用，加强对L-肉碱的研究，充分认识其作用，不断开拓L-肉碱的应用领域，意义十分重大。三 、合成路线四、实验步骤1.2.68g的
8、L-苹果酸和乙酰氯在40下反应5.5小时，反应中不时搅拌，反应后减压蒸馏过量的乙酰氯和生成的乙酸，得到无色的油状物，静置过夜得到淡黄色的固体，用氯仿溶解并重结晶，得到白色结晶2重为2.80g，mp为124-126 ，产率为84.8。2. 将2.80g化合物2和4ml甲醇热回流30min，使其溶解，再热回流30min，反应完毕为淡黄色油状物，蒸干过量的甲醇，得到无色的油状物3重2.68g，产率为92.4%。3.硼氢化钠1.14g和叔丁醇31.25ml混合后加热回流30min，使硼氢化钠全部溶解，滴加0.8g化合物2的35.7ml叔丁醇和2.5ml甲醇的混合液，热回流2个小时，冷却至室温，滴加乙酰
9、氯和甲醇制得的HCL-MEOH溶液终止反应，静置过夜，过滤生成的无机盐，蒸干滤液中的数丁醇和甲醇，用水：乙酸乙酯5：2（10ml*5次）蒸干后得到0.66g淡黄色的油状物4，产率为55% 。4.10g (S)-3-羟基丁内酯（4）与100ml甲苯和20ml的三乙胺溶液混合后,加入0.5g 催化剂，混合液在5,滴加甲磺酰氯,在2530下搅拌16小时。反应将混合液倒入200ml、5盐水中，上层溶液为澄清透明的橙红色油层。收集上层有机相，用盐酸和冷盐水洗涤。洗涤后有机相用无水的MgSO4干燥4小时，过滤，真空蒸发即得橙红色的（S）-3-羟基丁内酯甲烷磺酸盐，收率为78%。5 .10g（S）-3-羟基
10、丁内酯甲磺酸盐加入25ml三甲胺（25%的水）溶液中，25搅拌1小时后，加热到70，继续反应16小时，然后冷却至20。干燥后的浓缩液再用100ml乙醇和20 ml 甲苯与水组成恒沸物，使剩余的水分完全蒸干，这时烧瓶中即有固体出现。用50ml无水丙酮洗涤两次，过滤即得纯的L-肉碱，收率为64%。五、结果与讨论1.还原反应中，加入NaBH4后反应剧烈，温度上升很快，致使还原反应不能正常进行而发生聚合反应，生成的聚合物非常粘稠，无法过滤，所以还原反应中要严格控制反应温度。万一有聚合物就不放加稀酸使其发生水解产率能提高。在水解后要用饱和碳酸钠中和过量的酸。2.活化剂甲磺酰氯是关键一步，它如何加入至关重
11、要。它必须在反应液冷却到5以下时慢慢滴入，加入后溶液立刻变为两层，上层为絮状物漂浮，下层为橙红色透明物。如果不冷却到5，且采用一次加入，将生成刺激性蒜味的副产品粘稠物且溶液不分层。加冷盐水后虽然也有分层，但上层的油均为甲苯，即活化剂根本未参与反应。因此活化剂甲磺酰氯的活化温度对反应很重要。3.在甲基化时可在室温下反应，也可在甲醇中回流制得，在室温下反应需16小时，而在甲醇回流只需30分钟，不但节省时间，而且提高了收率。六、参考文献1 樊能廷 、有机合成事典 ， 1992 ： 3802 王苞任、有机和成，1981：104-1103 北京化学试剂公司、化学试剂精细化学品产品目录，1999：94 杨
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