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1、清洁验证取样方法及检验方法验证方案文件编码:EL-YZ54010-01文件审定部门签名日期起草人审核人审核人审核人审核人审核人批准人四川诺迪康威光制药有限公司1. 概述32. 目的33. 适用范围34. 职责45. 验证条件46. 验证时间计划47. 验证要求及标准28. 验证实施79. 验证结果评定与结论710. 拟定再验证周期711. 附件71. 概述：生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批 次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。清 洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗 法。由于我公司
2、产品均为中成药，成分复杂，无法对每一成分进行测定，所以检测方2. 目的：考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转 移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。3. 适用范围：清洁验证取样方法及检验方法。4.职责姓名部门小组职务职责方延刚质量管理部组长负责验证的组织协调工作，以保证本方案规定的 验证项目顺利实施；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的起草；负责验证周期的确认乐元保工程部组员负责组织试验所需器具的校验。张慧质量管理部组员负责验证现场监管并协调验证工作； 负责偏差、变更的审核，杨燕质量管理部组员负责起草验证方案；负责验证方案的实施；负
3、责协助调查和处理验证过程中的偏差； 参与检验方法验证方案的实施； 制备阴性样品。李新质量管理部组员负责验证方案的实施。负责协助调查和处理验证过程中的偏差。陶瑶质量管理部组员负责验证方案的实施。负责协助调查和处理验证过程中的偏差。5. 条件5.1. 检验操作规程齐全（记录见附件1）5.2. 设备相关标准操作规程齐全、用具齐全（记录见附件2）5.3. 检验、检测仪器均已校验（记录见附件3）5.4. 风险识别5.4.1.本次风险评估根据公司质量风险管理规程要求进行。项 目风险源风险发生的失败模式风险可能导致的后果1文件与人 员培训无操作指导文件，操作 人员未经培训仪器操作失当，出现操作事故2环境环境
4、温湿度不符合要求影响仪器正常运行3仪器状态仪器运行不正常； 功能障碍、电源不符合 要求损坏仪器4试剂、试 液、样品、 工具不符合要求导致验证失败或结果不准确。5.4.2. 通过对风险的识别，针对关键风险控制点进行控制，以降低风险至可接受标准。5.4.3. 采取控制措施后风险再评估记录（记录见附件4）5.4.4. 验证小组人员培训及考核记录（记录见附件5）6. 验证时间计划：从2014年6月2日开始至2014年6月18日完成。7. 验证要求及标准严格按照该方案进行验证，符合新版GMP对清洁验证的要求。8. 验证实施8.1.验证前确认棉花/棉签材质：棉签紫外分光光度计编号：校验有效期接受不接受电子
5、天平编号：校验有效期接受不接受批号：确认人：日期：年月日复核人：日期：年月日82检验方法描述8.2.1. 检测过程中成药各组分结构中含有很强的紫外吸收官能团，如双键的苯环等, 故可采用紫外分光光度法。用1cm比色皿，在合适的最大的吸收波长处，以甲醇为空白， 测定样品溶液的吸收度。根据测得的吸收度来计算样品残留的量。8.2.2. 贮备液的配制取对照品约10mg，精密称定，置于200ml容量瓶中，用甲醇溶 解并稀释至刻度，混匀，得贮备液（50yg/ml）。8.2.3. 计算测定时同时进行对照品的测定，根据朗伯比尔定律，按下列公式计算：A样C样=x C对A对A：分别为样品和贮备液的吸收度C：分别为样
6、品和贮备液的溶液浓度8.3.验证内容8.3.1. 检测方法验证部分 为了保证清洗验证和日常清洗结果的可靠性，故对本方 案采用的紫外分析方法考察了最大吸收波长确定、最低检测限/定量限、线性和范围、 精密度、回收率。其中线性和范围、精密度和回收率项目考察合并在综合回收率考察 中，见8.4.章节。8.3.2. 最大吸收波长的确定 取贮备液，以甲醇为空白，采用紫外分光光度仪，在 400nm到190nm范围内进行扫描，找出最合适的最大吸收波长，并考察溶剂是否干扰。结果：最合适的最大吸收波长为：nm,吸收图谱见附件8确认人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日名称质量管理部一一清洁验证取样方法及检
7、验方法验证小结（最大吸收波长 的确定）偏差无有，执行偏差管理规程规定，相关记录附报告后。评价与 建议项目组长：日期：8.3.3.最低检测限/定量限采用50yg/ml的贮备液逐级稀释成不同浓度的溶液测定吸收度，如25yg/ml、10yg/ml、5.0yg/ml、2.5yg/ml 等，直至最低定量限。检测限以1/3的最低定量限计算。浓度（yg/ml）吸收度浓度（yg/ml）吸收度5025105.02.5最低定量限LOQ最低检测限LOD确认人：日期：年月日复核人：日期：年月日8.3.4. 线性和范围精密称取适量对照品，用甲醇制成5个不同浓度溶液，作为研究溶液。5个不同 浓度的溶液及其确定依据见附件6
8、描述。并以浓度g/m 1）为横坐标，吸收度为纵坐 标的线性关系曲线，得到的R2应0.99，线性曲线见附件9。复核人:日期： 年 月 日浓度（yg/ml）吸收度吸收曲线方程R2确认人：日期： 年 月 日结论:名称质量管理部一一清洁验证取样方法及检验方法验证小结（最低检测限/定 量限、线性和范围）偏差无有，执行偏差管理规程规定，相关记录附报告后。评价与 建议项目组长：日期：8.4.综合回收率验证8.4.1. 棉签擦拭法综合回收率验证A. 试验溶液配制精密称取适量对照品，用甲醇制成5个不同浓度溶液，作为研究溶液。5个不同浓度的溶液及其确定依据见附件7描述。B. 验证过程B1.准备一块平整光滑的不锈钢
9、板材，尺寸为30cmx30cm。在钢板上划出20cmx20cm 的区域。将此区域分割成5cmx5cm的16个小块。分别将约 10ml试验溶液定量装入喷雾器，尽量均匀地喷在20cmx20cm的区域内，根 据实际喷出的溶液量计算单位面积上产品的量。B2.自然晾干不锈钢板。B3.将棉签用无水甲醇润湿，除去棉签上多余的溶液，按照“擦拭法和淋洗法取样 程序”进行。擦拭区域选择整个喷涂面的中心区域单位面积(5cmx5cm)，整个 擦拭采用同一根棉签。每个浓度平行试验3次。B4.取样结束后，将棉签分别放入25ml的试管中，用10ml无水甲醇稀释至刻度, 并标注相关取样信息。B5.将上述15份样品溶液和试验溶
10、液依次按照本方案中描述检测方法进行测定。B6.回收率计算公式回收率()=实际测得值三理论测得值xlOO%C. 接受标准综合回收率：70%综合回收率RSD： 70%回收率RSD%S15%备注：1.检测溶液实际测得值为经喷洒、稀释后得到的检测样品;2.对应试验浓度实际测得值为由检测得到的数值转换至喷洒至表面上未擦 拭前的浓度。确认人：日期：年月日复核人：日期：年月日E.结论名 称质量管理部一一清洁验证取样方法及检验方法验证小结（棉签擦拭法综合回收率）偏差无有，执行偏差管理规程规定，相关记录附报告后。评价与 建议项目组长：日期：8.4.2.淋洗法综合回收率验证A. 试验溶液配制精密称取适量对照品，用
11、甲醇制成5个不同浓度溶液，作为研究溶液。5个不同浓度的溶液及其确定依据见附件7描述。B. 验证过程B1.精密吸取1ml试验溶液置于50ml圆底烧瓶中，并旋转烧瓶使试验溶液均匀地 分布在烧瓶下部内表面上。自然干燥或在30C下温和干燥。B2.向烧瓶中加入50ml甲醇，使之延壁快速留下，同时不断转动烧瓶。轻微摇晃 烧瓶使溶液均匀。作为测试溶液。每个浓度平行试验3次。B3.将上述15份样品溶液和试验溶液依次按照本方案中描述检测方法进行测定。B4.回收率计算公式回收率（）=实际测得值三理论测得值xlOO%C. 接受标准综合回收率：70%综合回收率RSD： 70%回收率RSD%15%确认人：日期：年 月
12、日复核人：日期：年 月 日E.结论名称质量管理部一一清洁验证取样方法及检验方法验证小结（淋洗法综合回 收率）偏差无有，执行偏差管理规程规定，相关记录附报告后。评价与 建议项目组长：日期：9. 验证结论与评价验证小组组长：日期：10. 拟定验证周期根据验证情况，经验证小组讨论，拟定再验证周期为，报验证小组审核。一般一年一次，清洁方法发生改变需进行再验证。11. 附件附件1附件2附件3附件4检验操作规程清单仪器操作规程清单相关检测仪器校验验证表质量风险评估表附件5培训表附件6线性范围测试溶液浓度的确定附件7回收率验证测试溶液浓度的确定附件8最大吸收波长扫描图附件9线性和范围关系曲线附件1检验操作规程清单文件/资料名称编号存放地点
