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1、糖原累积病综述（glycogen storage, GSD）疾病代码：ICD:E74.0疾病分类：营养科糖原累积病（glycogen storage, GSD） 一种遗传性疾病，主要病因为先天性糖代谢酶缺陷 所造成的糖原代谢障碍。美欧的发病率约为1/250001/2000 万。由于酶缺陷的种类不同，临 床表现多种多样。根据临床表现和生化特征，共分为十三型，其中以I型GSD最为多见。一、概述糖原累积病是一类由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病。根据欧洲资料，其发 病率为1/（2万2. 5万）。糖原合成和分解代谢中所必需的各种酶至少有8种，由于这 些酶缺陷所造成的临床疾病有12型，其中I、II
2、I、W、W、IX型以肝脏病变为主；II、V、 型以肌肉组织受损为主。这类疾病有一个共同的生化特征，即是糖原贮存异常，绝大多数 是糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加。仅少数病种的糖原贮积量正常，而糖原的 分子结构异常。糖原是由葡萄糖单位构成的高分子多糖，主要贮存在肝和肌肉中作为备用能量，正常 肝和肌肉分别含有约4和2糖原。摄人体内的葡萄糖在葡萄糖激酶、葡糖磷酸变位酶和 尿苷二磷酸葡糖焦磷酸化酶的催化下形成尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）。然后由糖原合成酶将 UDPG提供的葡萄糖分子以a-1, 4-糖苷键连接成一个长链；每隔35个葡萄糖残基由分支 酶将1， 4位连接的葡萄糖转移成1， 6位连接，
3、形成分支，如是扩展，最终构成树状结构的 大分子。糖原的分子量高达数百万以上，其最外层的葡萄糖直链较长，大多为1015个葡 萄糖单位。糖原的分解主要由磷酸化酶催化、从糖原分子中释放1磷酸葡萄糖。但磷酸化 酶的作用仅限于1， 4糖苷键，并且当分枝点前仅存4个葡萄糖残基时就必须由脱枝酶（淀 粉1，6葡糖苷酶，amyol1，6 glucosidase）将其中的三个残基转移至其他直链以保证 磷酸化酶的作用继续进行。与此同时，脱枝酶可以解除a-l，6-糖苷键连接的一个葡萄糖分 子，这样反复进行便保证了机体对葡萄糖的需求。存在于溶酶体中的a-1, 4葡糖苷酶（酸 性麦芽糖酶）也能水解不同长度的葡萄糖直链，使
4、之成为麦芽糖等低聚糖分子。上述糖原合 成和分解过程中任一酶的缺陷即导致不同临床表现的各型糖原累积病oGSD是由于患者缺乏1 / 11糖原代谢有关的酶，使糖原合成或分解发生障碍，导致糖原沉积于组织中而致病。由于酶缺 陷的种类不同，造成多种类型的糖原代谢病，常见类型见表。其中I、III、W、IX型以肝脏 病变为主，II、V、型以肌肉组织受损为主。二、糖原累积病的症状糖原贮积病主要表现为肝大、低血糖，包括la型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏)及更罕见的I b型(G-6-P微粒体转移酶缺乏)，111型，W型和伴X染色体与常染色体隐性遗传的磷酸酶b 激酶缺乏。肌-能量障碍性糖原贮积病主要表现为肌肉萎缩、肌张力
5、低下、运动障碍，包括 V型，型，磷酸甘油变位酶缺乏和LDHM亚单位缺乏。另有II型、W型等。1. I型糖原贮积病临床最常见，由于缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，不能将6-磷酸葡萄糖水解 为葡萄糖。主要表现：(1) 空腹诱发严重低血糖，患儿出生后即出现低血糖，惊厥以至昏迷。长期低血糖影响 脑细胞发育，智力低下，多于2岁内死亡。(2) 伴酮症和乳酸性酸中毒。(3) 高脂血症，臀和四肢伸面有黄色瘤。向心性肥胖，腹部膨隆，体型呈“娃娃”状。(4) 高尿酸血症。(5) 肝细胞和肾小管上皮细胞大量糖原沉积。新生儿期即出现肝脏肿大，肾脏增大。当 成长为成人，可出现单发或多发肝腺瘤，进行性肾小球硬化、肾功能衰竭。(6
6、) 生长迟缓，形成侏儒状态。2. II型糖原贮积病 全身组织均有糖原沉积，尤其是心肌糖原浸润肥大明显。婴儿型， 最早于出生后 1 个月发病，很少生存到 1 岁。面容似克汀病，舌大，呛咳，呼吸困难， 2 岁 前死于心肺功能衰竭。青少年型主要表现为进行性肌营养不良。成人型表现为骨骼肌无力。3.III型糖原贮积病堆积多分支糖原，又称界限糊精病。主要表现：低血糖：较I型轻微。(2) 肝脏大，可发展为肝纤维化，肝硬化。(3) 生长延迟。4. W型糖原贮积病堆积少分支糖原，又称支链淀粉病。肝大、肝硬化，生长障碍，肌 张力低，如初生婴儿有肝硬化者应除外本病。患儿多于1 周岁内死于心脏和肝脏衰竭。5. V型糖
7、原贮积病因肌肉缺乏磷酸化酶，患者肌肉中虽有高含量糖原，但运动后血中少或无乳酸。多青少年发病，中度运动不能完成，小量肌肉活动不受限制，肌肉易疲劳，肌 痉挛，有肌球蛋白尿。6. W型糖原贮积病主要表现为肝大，低血糖较轻或无。7. W型糖原贮积病运动后肌肉疼痛，痉挛，有肌球蛋白尿。轻度非球形红细胞溶血性 贫血。8磷酸酶b激酶缺乏症（哪或IX型）肝大，偶有空腹低血糖，生长迟缓，青春期自行缓 解。9.X型糖原贮积病肝脏、肌肉糖原沉积，肝脏肿大，空腹低血糖，肌肉痉挛，一定程 度智力低下。10.O 型为糖原合成酶缺乏 患者通常出现空腹低血糖，高血酮，肌肉痉挛和一定程度的 智力障碍，易与低血糖性酮症相混淆。三
8、、糖原累积病的发病机理糖原贮积病为常染色体隐性遗传，磷酸化酶激酶缺乏型则是X-性连锁遗传糖原贮积病系 遗传性糖原代谢紊乱。糖原在机体的合成与分解是在一系列的酶的催化下进行的，当这些酶 缺乏时，糖原难以正常分解与合成，累及肝、肾、心、肌肉甚至全身各器官，出现肝大、低 血糖、肌无力、心力衰竭等。糖原累积症III型：病因为肝和肌肉内淀粉-1, 6-葡萄糖苷酶（脱支酶）缺陷，糖原由磷 酸化酶分解后，不能进一步彻底分解为葡萄糖。糖原累积症W型：由于淀粉-（1, 4-1, 6）-转葡萄糖苷酶（分支酶）缺陷所致。所积贮 的糖原结构异常，外链长、分支减少，结构似支链淀粉，故又称支链淀粉病。所积贮的异常 糖原溶
9、解度远低于正常糖原。本病罕见，为常染色体隐性遗传，杂合子的成纤维细胞内有分 子酶缺陷。四、糖原累积病病分类器官受累情况糖原累积病系因糖化酶原合成和分解代谢中某阶段酶的缺乏而引起糖原合成障碍、结构 异常或分解障碍而产生细胞内能量代谢异常，多数有糖原在组织内堆积，以肝、心、肌肉、 脑等组织规程较多。型别同名缺陷的酶主要受累器官临床表现0糖原合成酶缺乏糖原合成酶肝、肌严重低血糖，酸中毒，肝 肿大（脂肪肝引起）IVon Gierke病葡萄糖-6-磷酸酶肝、肾、肠、红 细胞、白细胞肝肿大，低血糖，高脂血 症，酸中毒IIPompe 病溶酶体a-1, 4葡萄糖 甘酶全身性，主要为 心、横纹肌，次 为肝、中枢
10、神经 系统、白细胞肌无力，巨舌，心肌肥厚, P-R间期缩短，婴儿早期心 力衰竭，洋地黄无效。1 岁内死亡IIICori病，限制性糊精病脱支酶（淀粉，1, 6-匍萄糖苷酶）肝、肌、红细胞、白细胞低血糖，肝肿大，肌无力, 可分为肝型、肌型和肝、 肌型三种，症状较I型为 轻WAndersen 病分支酶（糖原结构无 分支，与正常糖原不 同）肝、脾、心、肌异常糖原刺激肝纤维增 生,故早期门脉性肝硬化, 肝、脾肿大，幼儿期死于 肝功能衰竭VMcardle 病肌磷酸酶横纹肌肌无力，运动后肌僵硬、 强直，后期肌萎缩。儿童、 青年期发病为多Her病肝磷酸酶A肝同I型，但症状轻，且无 酸中毒和咼脂血症Tarui
11、病肌磷酸果糖激酶肌、红细胞同V型肝磷酸酶激酶活力下 降，但并非原发，给 肾上腺素和胰高糖素 后活力正常，确切步 骤不明肝、肌、脑肝肿大，共济失调，震颤, 神经退行性变，肌张力增 咼，痉挛，去大脑强直直 至死亡，急进期尿儿茶酚 胺排出增加IXa bHug病Huijing 病肝磷酸酶激酶 肌磷酸酶激酶肝 横纹肌肝大，低血糖 同V型XCAMP依赖性激酶横纹肌、肝肝大，6岁后轻度发作性 肌痛五、糖原累积病的诊断方法：（一）临床诊断根据酶缺陷不同和糖原在体内沉积部位的不同分为13型，临床以I型糖原累积病最多 见，常见类别及其主要临床表现见表。（二）实验诊断1、生化检查:空腹血糖测定I型患者空腹血糖降低至
12、2.242.36mmol/L,乳酸及血糖原 含量增高，血脂酸、尿酸值升高。2、血总胆固醇、叁酰甘油测定。3、胰高糖素试验。4、白细胞酶的测定：对III、W、W、IX型病人可能有帮助。5、肝功能转氨酶测定。6、糖代谢功能试验(1) 肾上腺素耐量试验注射肾上腺素60分钟后，0、I、III、XH型患者血糖均不升高。(2) 胰高血糖素试验0、I、III、W型患者示血糖反应低平，餐后12小时重复此试 验，O、III型血糖可转为正常。(3) 果糖或半乳糖变为葡萄糖试验I型患者在负荷果糖或半乳糖时不能使葡萄糖升 高，但乳酸明显上升。( 4)糖耐量试验 呈现典型糖尿病特征。7、肌肉组织或肝组织活检 活检组织作
13、糖原定量和酶活性测定，可作为确诊的依据，但 损伤性大。8、分子生物学检测目前研究较多的为葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)基因，G-6-Pase缺 乏可引起I型GSD。G-6-Pase基因位于第17号染色体，全长12.5Kb,包含5个外显子，目 前已检测出多种G-6-Pase基因突变，其中最多见于R83C和Q347X,约占I型GSD的60%。 但有地区差异，中国人群以nt327GTA (R83H)检出频率最高，其次为nt326GTA (R83C), 因此G-6-Pase基因第83密码子上的CpG似乎是突变的热点。应用PCR结合DNA序列分析 或ASO杂交方法能正确地鉴定88% I型糖原累积
14、症患者携带的突变等位基因。基因检测可 避免侵害性的组织活检，亦可用于携带者的检出和产前诊断。9、其他辅助检查：依据病情应选做骨骼 X 线检查、腹部 B 超、心电图、超声心动图 等。必要时做组织或器官病理活检。六、糖原累积病的诊断检查依据：1. I型诊断依据(1) 临床表现：肝大、空腹低血糖、身材矮小、肥胖等。(2) 血液生化检查：空腹血糖低，血叁酰甘油及胆固醇升高，血乳酸、尿酸升高。胰高糖素试验：胰高糖素0.5mg肌内注射，每15分钟测血糖，持续2h，正常人10 20min后空腹血糖可上升34mmol/L,本病患者上升V0.1mmol/L, 2h内血糖仍不升高，乳酸上升36mmol/L,并加重
15、已有的乳酸性酸中毒，血pH值降低。(4) 肝穿刺活检：是本病确诊依据。测定患者肝糖原常超过正常值6%，葡萄糖-6-磷酸酶 活性降低以至缺失，细胞核内有大量糖原沉积。(5) 果糖或半乳糖转变为葡萄糖试验：迅速静脉输注果糖(0.5g/kg)或半乳糖(1g/kg)配制的 25%溶液，每10分钟取血1次，共1h,测定血葡萄糖、乳糖、果糖、半乳糖含量，患者血 葡萄糖不升高，而乳酸明显上升。(6) 骨骼 X 线检查：可见骨骺出现延迟及骨质疏松。2. II型诊断依据(1) 症状和体征：患儿生长发育落后，心脏肥大，肌肉松弛。(2) 肌酸磷酸酶和醛缩酶增高。确诊依赖肌肉、肝脏活检，电镜示糖原颗粒沉积，缺乏al, 4-葡萄糖苷酶，皮肤活 检成纤维细胞培养也无此酶的存在。(4) 早期妊娠时羊水细胞中可见糖原颗粒。3.III型诊断依据(1)症状和体征：肝大、肌无力。胰高糖素试验：清晨空腹肌内注射0.5mg后，患者血糖不升或上升很少；进食2h后 肌内注射0.5mg，血糖可上升34mmol/L，血乳酸浓度不变。(3) 肝脏或肌肉活检：用碘测定呈紫色反应，证实有界限糊精存在。也可作红细胞
