世界医药发展史

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1、这篇文章引自网络，是化学和工程新闻中由Daemmrich和Mary Ellen所撰写的长篇文章的一部分内容，阐述了制药工业的历史世和将界来的医发药展。发我觉展得不史错，特转过来跟大家分享。引制药工业开始于19世纪中叶，从医疗事业的边缘进入了医疗事业的核心，并成为全球的工业行 业。制药工业获得了现今显着的地位，政府一方面支持药品的研究开发，以提高人类寿命，提高人类 的生活质量，预防疾病；同时，也强化了监管，包括其安全性和药效。政府还要采取措施平息民众对 于制药企业通过新药产品和促销得到高额回报的怨言。医疗体制改革在全球都在展开。 医药行业面临的挑战是科学家、工业界、政府相关部门、医生、病人在新药

2、从实验室走向实际使用的 过程中复杂的相互作用和影响。作为政府批准部门也处于两难的境地，如果不批准，很多人的心血将白费，如果批准，可能在上 市后带来一系列的不良反应，甚至诉讼。最近发生的C0X-2抑制剂事件、抗抑郁药物自杀倾向不良反 应等就是很好的例证。而对于FDA的职员审查近5万页的注册资料又谈何容易。制药界面临同样的困难，投资者需要及早的投资回报，高的投资回报率，希望制药企业研制和上 市所谓“重磅炸弹”药品，但是，实际上，药品开发难度越来越大，新药往往后继无产品，随着FDA 等药品监管部门的谨慎态度和病人对于不良反应的自觉认识提高，对于制药企业开发HIV/爱滋病、 疟疾等预防药物，病人反应是

3、不能治根，价格昂贵。Harris Poll咨询公司最近的民意调查发现人们 对于制药企业的满意度从1997那的79%降到2004年的44%，下降幅度之大达到35%。其实中国的病 人和消费者对于制药企业和保健品行业，包括卫生部门的支持率可能也在下降。只是缺乏统计数据。 这可能是公众的道德标准和制药企业作为企业要最大化盈利之间的矛盾。1870-1930 在这个阶段，早期的药剂师在实验室开始成批生产当时常用的药品，如吗啡、奎宁、马钱子碱等；同 时在1880年，当时的染料企业和化工厂开始建立实验室研究和开发新的药物。例如，默克制药公司 开始时就是1668年在德国Darmstadt建立的一个小药房，它开始

4、批发药品始于1840年代。在1830 年代到1890年代从药房成长为药品批量生产商的类似的企业还有德国先令制药公司、瑞士的霍夫曼- 拉-罗氏制药公司、英国的威康制药公司(Burroughs Wellcome)、法国的Etienne Poulene制药公司、 美国的亚培制药公司、史克制药公司、礼来制药公司、普强制药公司和派德药厂(Parke-Davis)等。 有的现今的制药企业过去是化工厂和染料厂，如德国的阿克发公司、拜尔公司、赫斯特公司；瑞士的 汽巴制药公司、嘉基制药公司和山道士制药公司；英国的卜内门公司，以及美国的辉瑞制药公司。19 世纪末，这些企业开始兼并成真正的制药企业，其科学基础是药物

5、化学和药理学。合成化学和药理学 的应用，特别是对化合物适应症的研究，使得制药行业得到了长足的发展。制药行业应该说始于德国，但是，现在领先的是美国和英国。在19世纪末，有的染料工业和化 学工业合并成为制药工业，并有科学家开始研究药物的构效理论，新生的制药企业研究方向是鉴别和 制备合成药物，研究其在治疗方面的作用。制药企业在德国开始和学术界合作，如同现在在欧美一样。 当时的研究用染料、免疫抗体、及其他生理活性物质，以了解它们对于致病菌的作用，1906年Paul Ehrlich发现有的合成化合物可以选择性的杀死寄生虫、病菌和其他致病菌，从而导致了大规模的工 业研究，延续至今。19 世纪初，化学家已经

6、能够从植物中提取和浓缩有效成分，用于治疗目的。如 吗啡和奎宁，20世纪初则可以用类似的方法，从动物体内提取有效成分，如肾上腺素，应该说，这 是第一个用于治疗目的的激素。当时，人们已经学会从焦炭中提取染料，并且通过染色，杀死细菌， 这已经可以从显微镜的观察得到证实。化学家很快地对于这些染料进行了结构改进，包括其副产物， 使新的化合物更有效果。合成化学在这时候得到了快速的发展。很多产品至今仍然得到广泛的应用， 如泰诺、百服宁、白加黑等药品中使用的对乙酰氨基酚（扑热息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的 活性代谢产物。另一个例子是拜尔公司化学家Felix Hoffmann从柳酸合成了阿司匹林，阿司匹林

7、仍 然是产量最大的药物之一。19世纪后期，疫苗也得到了应用，包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。构效理论开始研究时就使用了动物和人做疫苗、抗毒素、抗体试验，试验中利用了当时在染料方 面的化学知识和分子结构方面的知识。构效理论使Ehrlich合成了梅毒治疗药物Salvarsan （洒尔弗 散），它被认为是第一个通过系统方法合成的药物。1909 年美国化学学会成立了制药化学分会，反应了当时对于在制药行业化学家和化学科学的重 视。1906 年公布的美国食品药品法也促使制药企业雇佣更多的化学家以精确的分析药品。当时，美 国的化学家没有自由合成新的化合物，药厂也仅仅生产简单的化合物药品。德国的化学家处于垄断的 地

8、位。第一次世界大战使德国的技术没有办法到达美国，促使美国开始重视自己开发生产阿司匹林、 洒尔弗散、弗罗那（Veronal）等药物，弗罗那可以在战争中用于治疗受伤人员的伤痛。1920年该分 会更名为药物分会，1927年又更名为制药分会，该名沿用至今。过去，处方可以申请专利，但是实际上，处方没有办法保护，因为在法规中要求说明书和标签中 要有处方组份说明。根据法规，药品管理部门有权要求产品退出市场和广告限制。在1930年代前，大部分药品销售不需要处方，一半的药品是由药剂师配制的，有时医生自己也 为病人配药，制药企业也提供医生常用的一些处方药物，处方由医生提供。这和中国长期以来的情况 一样。由于当时在

9、欧美医生的力量很强，药厂仅生产一些通用的药品，如治疗疼痛、感染、心脏病等 的药物。虽然，用化学合成研究得到的药物治疗疾病已经很令人鼓舞，但是，当时可以使用的仅仅是 维生素和胰岛素等少量化合物。药物化学的发展是随着医药科学、药品市场的发展而壮大的。20世纪30年代到60年代是制药行业的黄金时代 之所以说20世纪30年代到60年代是制药行业的黄金时代是因为在这段时间发明了大量的药物， 包括合成维生素，磺胺类药物，抗生素，激素（甲状腺素，催产素可的松类药物等），抗精神病药物， 抗组胺药物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的药物种类。在这期间，婴儿的死亡率下降了50%以 上，儿童因为感染而死亡的病例下降

10、了90%。很多过去无法治疗的疾病，如肺结核、白喉、肺炎都可 以得到治愈，这在人类历史上也是破天荒的第一次。当然，在另一方面，战争也加速了药物的研究开发，有的与战争相关的项目得到了政府的资助， 如抗疟疾药物治疗，可的松（可以使飞机上的人员在高空时没有暂时性眩晕现象），特别是青霉素。 有 11 家美国药厂参与了青霉素的开发工作，这项工作由战时生产部直接领导。二次大战后，美国成 为了世界制药工业的领导，到 1940 年代末，美国生产世界几乎一半的药品，在药品国际贸易中占 1/3 强。由于在药品研发、市场的投资增加，美国、欧洲、日本的制药企业得到了迅速的壮大。研究开发 和学术界的合作也加强了。药物发明

11、的方法也有很大的改变，如在抗生素开发中，制药厂等筛选了成 千上万的土壤样本，寻找抗菌剂。这个时期典型的化合物有：默克制药公司的链霉素，力达制药公司 的金霉素，培达公司的氯霉素，亚培制药公司和礼来制药公司的红霉素，辉瑞制药公司的四环素等， 从这些药品市场的利润回报，促使制药企业更重视科研工作，并开始建立专门的科研园区。这个时期的特点是制药企业从研究天然物质发现新药，转向天然物质修饰，到合成化学合成全新 化合物，从筛选化合物中得到新药。顺应这个历程，分析化学和仪器分析技术也得到了长足的发展， 因为要测定化合物、甾体激素、抗生素的化学结构。其中包：X-衍射技术，紫外光谱技术和红外光谱 技术，从使用烧

12、瓶、试管的湿法化学时代逐步向使用微量样本和分子模型的干法化学时代发展。这些 技术的发展使化学家可以更科学的解释构效理论，了解化学结构和生物活性之间的关系。这导致了新 一代的抗精神病药物、催眠药物、抗抑郁药物和抗组胺药物的产生。美国当时在药物安全性方面属于世界上比较先进的，因为德国作为战败国，在 1950 年代仍然适 用新药战时禁令，英国到1956年才有药品法(TSA)，政府才比较重视药品管理，如测试和生产的标 准。类似的OTC法规出台，使得病人比较容易得到一般性的治疗药物，即自我治疗药物，但是，也使 得处方药物的利润增加。逐步出现所谓“研究开发型制药企业”。在临床试验中，开始要求双方对照试验，

13、由于需要临床试验数据，药物的使用范围得到控制，防 止了药物的滥用，尽管药物滥用问题至今在西方国家也没有得到解决，美国每年的药物滥用数量达到 数千万次。尽管政府部门加强了药物安全性监管，但是事实上，药物的临床试验责任仍然由制药企业负责， 而不是政府或第三方。临床试验数据使得制药企业了解市场的目标受众，有利于药品的销售。由于制 药企业的目标受众不是病人，而是医生，医生开处方，药房发药，所以病人仍然在盲目地吃药。世界 各国都有这种情况。最近的华盛顿邮报称美国有1510万人滥用药物，医生中有4%没有受到药物方面 的培训。二次大战以后的一段时间，欧洲社会民主党的理念使欧洲的福利国家理念深入人心，医疗也成

14、为 一种福利，美国则实施医疗保险制度，从而使民众对于药品价格持莫不关心的态度，包括医生和病人。对制药行业的重新评估，法规修正和制药行业增长(1960-1980)这个时期其实最重要的是药品生产GMP的公布和将验证放入GMP法规的要求中，使得药品生产更 加规范。这个时期制药工业受到科学、医学、政治、市场等多方面的撞击，新化合物的发现和早期试验使 得一批新产品问世，而且，在科学上已经有可能选择性的阻滞生理过程，治疗疾病。特别在心血管药 物方面出现了 60年代以普奈洛尔为代表的倍他阻滞剂，70年代-80年代以卡托普利为代表的ACE抑 制剂和以硝苯吡啶为代表的钙拮抗剂，以及一些降脂药物；不良反应比较少的

15、新安眠药、抗抑郁药物、 抗组胺药物；以布洛芬为代表的非甾体解热镇痛药；口服避孕药；抗癌药物；以多巴胺为代表的治疗 帕金森氏症药物；治疗哮喘的药物等。美国FDA强化了对于临床试验的管理，而相对美国，欧洲政府 对于药物临床试验的管理比较松，要求医生监督病人用药后不良反应的情况。所以，欧洲的新药上市 速度比美国快，但是，欧洲药物不良反应的情况也比美国严重。如由于美国FDA没有批准反应停，在 美国就没有造成严重不良反应。美国的制药企业在这种情况下，开始多种经营，如涉足香料、化妆品 及其他消费品行业。这个时期，在科学上理论设计（rational design）比较有所发展，因为和一些疾病相关的酶、 激素

16、、神经传递物质的受体和底物的知识已经成为研究人体生物化学过程和生理过程的基础知识；同 时期的科学发现还涉及阻滞目标分子的功能。天然资源的研究方面包括微生物产生的具有生物化学作 用的物质。分子结构改变，即所谓me-too化合物的合成成为这个时期的特点。分子结构修饰的典型 是卡托普利，代谢产物的典型是抗组胺药特非那定。1960-1970时代在仪器分析方面的突破有核磁共振谱，高效液相色谱，它们对于药物发明也有很 大的贡献。计算机的发明也使复杂计算变得简单。例如，傅立叶变换的计算。数据库的建立也使得生 产、临床试验、分析等对照品数据贮存，并可以进行结果的比较和分析。因为使用了新的仪器设备和计算机，药品管理部门也制定了相应的法规。在这个时期，药品价格也提到了议事日程上，因为原料价格和成品药品价格差距很大。这个提案 是由参议员Estes Kefauver提出的。几乎在同时，1961年欧洲传出了反应停（沙利度胺）事件，全 球，包括欧洲、南美洲、亚洲有约10000儿童畸胎，原因是临床试验不适当及