糖皮质激素的使用

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1、一、激素的不良反应与用药对策ro 二、激素在关节病的应用w三、激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用ro 四、甲基泼尼松龙冲击治疗的临床应用 一、激素的不良反应与用药对策（1）长期使用糖皮质激素导致的主要不良反应包括：1、医源性肾上腺皮质功能亢进ro 表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、 糖尿病等。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻。这些大家都非常熟悉。2、医源性肾上腺皮质功能不全：ro 大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少。连 续使用泼尼松（2030mg/d） 2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴

2、反应迟钝，如果突 然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、 低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等。这种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关。 从下丘脑-垂体-肾上腺轴反应的角度认为，减药和撤药的速度根据激素的疗程而定。短疗程 者可快速减药；长疗程者需缓慢减药。例如：激素疗程在7天之内者，可以迅速撤药，而超 过7天之内者，则需要先减药后撤药;泼尼松30mg/dx2周者,可以每35日减少泼尼松5mg/d 的剂量，泼尼松50mg/dx8周者，则需要每1014日减少泼尼松5mg/d的剂量。地塞米松治 疗者减药停药往往比较困难，而泼尼松治疗者减药停药一般比较顺利

3、。3、诱发和加重感染：ro 长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散。常见有 金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。一般来说，小剂量激素（泼尼松10mg/d） 主要起抗炎作用，不损伤机体抗感染的免疫功能；当泼尼松15mg/d时，可能出现结核菌 素皮试假阴性，提示其可损伤机体抗感染的免疫功能。激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加 重感染的危险性愈高。4、诱发和加重溃疡：ro 消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有关。由于糖皮质激素可增加胃酸和 胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力。同时，肾上腺皮质激素抑 制磷脂酶A2,使花生四烯酸减少，从而前

4、列腺素合成降低。但是，在风湿病抗炎镇痛时， 每日 2 片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。5、骨质疏松与自发性骨折：ro 骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关。特别是儿童和绝经期妇女，即使用 小剂量也易引起骨质疏松。因此，只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均应常规补充 钙盐及维生素 D 制剂，必要时加用二磷酸盐制剂。6、无菌性骨坏死：ro 接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多 见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处。骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不 可逆性骨质疏松，或微骨折造成。骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（M

5、RI） 对股骨头坏死的早期诊断比较敏感。但由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此 在医疗常规上，并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查。但如果激素治疗者有髋关 节不适的主诉，则有必要作核磁共振检查，以便尽早发现和早期治疗。 有学者认为， 地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死。7、对生殖功能的影响：糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗。激素引起的 月经问题一般在停药后可以恢复。妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍有争论。 一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量才30

6、mg/d，对胎儿影响不大；而地塞米松 可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响。8、对儿童生长发育的影响： 糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是显而易见的。多数患自身免疫性疾病的儿童， 在使用标准大剂量激素（如每日泼尼松1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高。因此对于儿 童自身免疫性疾病的治疗，需要注意避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂、激素助减剂 等，以缩短激素疗程。不少临床医生采用一种“朴素的临床思维”治疗儿童风湿病。认为儿童 卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰胺“摧残”，因此对重症的儿童红斑狼疮，不忍心给予环磷酰胺 治疗，而是长期靠激素维持，反而导致生长发育障碍。科学的临床思维是，环磷酰胺主要作

7、 用于活跃期的细胞（骨髓和生殖细胞），而对静止期的细胞并不敏感。儿童卵巢尚未发育排 卵，仍处在静止期，因此对环磷酰胺的耐受性更佳。临床上几乎见不到因为儿童期使用过环 磷酰胺，导致终身无月经的女性红斑狼疮患者。相反，我们每年均会遇见多例由于长期依靠 激素治疗，导致生长发育障碍的儿童红斑狼疮。这种现象值得我们深思。最近一份儿童红斑 狼疮预后研究显示，延长激素治疗是危险因素，而免疫抑制药治疗是保护性因素。因此我们 呼吁，为了生长发育和控制病情，治疗儿童风湿病时，免疫抑制剂的应用指征放宽一点，而 激素的剂量和疗程限紧一点。9、行为与精神异常：过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复

8、发。即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常。其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至 抑郁-躁狂或精神分裂。巧妙应用激素，减少副作用，当一个病人确实需要使用激素时，我 们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。如果该疾病只需要很短疗程的激素，如13 天， 最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法， 如每日 3 次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用。但多数情 况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小 板减少性紫癜等，对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺 轴

9、。否则，不但造成日后激素减药和停药困难，而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病 人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态，会出现危险。（2）选用哪一种激素？激素类药物按其作用时间的长短分为：v短效激素：可的松、氢化可的松v中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙v 长效激素：地塞米松、倍他米松v改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等v 复方制剂：泰必治 长效激素 地塞米松抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑P垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松。而治疗慢性的 自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注

10、射还是口服均不合理，如果病 情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。 短效激素（可的松、氢化可的松等） 虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜 于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。临床 上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素。中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙。其中最常用的是泼尼松。泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能严重受损害者，则需 选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙。对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，则应选

11、用甲基泼尼松龙。由于注射剂型的甲 基泼尼松龙（40mg/支）在国内上市的时间甚短，许多临床医生习惯了使用静脉注射的地塞 米松。 为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期副作用，以及降低日后激素减药的难 度，我们呼吁要将这种不恰当的用药习惯纠正过来。危重的自身免疫性疾病（如狼疮危象）， 常常需要甲基泼尼松龙冲击治疗，每日剂量500mg1000mg，静脉滴注，每个疗程3日，然 后减为标准的大剂量激素疗法。口服中效激素如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的 抗炎疗效，又减少副作用。首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜12点钟是激 素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了

12、半夜的生理性低谷， 就不会产生次晨8点钟的峰值。每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律， 长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。中效激素（泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙）夜 间睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎 药。有人戏称：“早上2片美卓乐，晚上1片西乐葆”。这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗 效和最大的胃肠道安全性。Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松。 Qd：如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服泼尼松， 而应该每日一次，在上午8 时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。

13、Qod:将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。Tid-Qd-Qod:因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。（三）常用糖皮质激素药动学特性比较 临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素（泼尼松、美卓乐等），不应该 选用长效激素（地塞米松等），更不应该使用“超长效”激素（康宁克通等）！临床上常常遇见 一些风湿病病人，曾经反复肌肉注射泰必治、康宁克通A、得宝松或利美达松在一些学术会议上，也可见到一些肌肉注射泰必治、康宁克通A、得宝松

14、或利美达松治疗类风湿关 节炎或系统性红斑狼疮的论文在会上交流。我们认为，这些均是不合理使用激素的现象。康 宁克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易 迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右。由于每月肌肉注射1次，既 方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力。然而，在药效维持1个月的 同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了直线， 其危害可想而知。泰必治是地塞米松和保泰松的复方制剂。前面谈过，抗风湿治疗的激素应 选用中效激素，而非地塞米松；保泰松是一种非甾体抗炎药，虽有很强的抗炎镇痛作用，但

15、由于其严重的毒副反应，早已被我国列入淘汰药品。国产的保泰松早被勒令淘汰，有何理由 继续使用进口的保泰松。因此，反复注射泰必治无疑是不明智的选择。二、激素在关节炎的治疗有 2 种用药途径：ro1、局部性用药（关节腔注射）2、ro全身性用药（口服）1 、关节腔注射激素的要点：ro 对于寡关节受累的顽固性滑膜炎,关节腔内注射12次得宝松有利于减轻滑膜炎症， 但不主张反复使用。美国风湿病学会的类风湿关节炎治疗指南要求，关节腔注射激素的间隔 期 3 个月以上，每年不超过 3 次。关节腔注射激素的目的在于迅速控制滑膜炎，但对关节软 骨是一个负面的影响。主张用得宝松，而不主张用康宁克通A、曲安奈德。2、口服

16、激素在关节病的应用ro 激素治疗类风湿关节炎的历史：肯定 否定再肯定； 激素治疗类风湿关节 炎的争议：拒绝滥用合理使用激素；激素在关节病的合理应用：过渡性用药必 要性用药3、激素在关节病的合理应用ro 强调小剂量激素，泼尼松才10mg/d，或甲基泼尼松龙（美卓乐）8mg/d，进展型类风湿关节炎必须与甲氨蝶呤等慢作用药联合使用，激素多主张作为过度性用药，不要 过分依靠激素。最新观点：激素治疗类风湿关节炎属DMARD? !寡关节受累者可以局部注 射激素总的来说，激素是一个快作用药，具有快速起效的作用。主要用于缓解症状和控制急 性期的病变。虽然它可以延缓类风湿关节炎的早期关节破坏，但真正控制疾病，主要靠慢作 用药，因为长期使用激素副作用太大。美国ACR的观