仿制药研发具体流程

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1、仿制药研发具体流程一、综述根据药品注册管理方法附件二的规定 ,仿制药即是已有国家药品标准的原料药 或者制剂,该类药物国内已批准生产或上市销售,经过国内外广泛使用,其安全性、有 效性已经得到较充分证实.如今的新法规对仿制药提出了新的要求,主要是以下几点：1、规 X 对被仿制药品的选择原如此,即参比制剂的选择问题.2、增加批准前生产现场的检查.3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规X,统一.4、强调了比照研究,是判断两者质量是否一致的重要方法之一.5、强化了工艺验证,目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质 量恒定的产品.6、提出了晶型的要求,晶型的不同,溶解度和稳定性不同. 分析

2、上述新要求和参考指导原如此,从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产 ,强调本地化 ,以实现替代性 .要求是做到同.方法为比照研究.同： 对于安全性 ,口服固体制剂控制的主要为有关物质 ,而液体制剂除控制有关物 质外,还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进展控制 .因此,必须要将防腐 剂含量测定定入质量标准.研究的内容：静态上应包括杂质谱的比照 ,单个杂质的比照,杂质总量的比照. 动态上的比照为影响因素试验、加速试验的比照,即稳定性比照研究.同： 对于口服固体制剂,口服混悬剂包括干混悬剂,溶出曲线是主要的控制指标 1；对于口服溶液剂,防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂与稳定剂的选用非常

3、重要, 控制点为口感、渗透压、PH与有无絮凝现象；对于局部用制剂如鼻喷雾剂，粒 度分布、渗透压与黏度是主要控制指标.研究的内容：分别进展溶出曲线比照；粒度分布比照；渗透压与黏度比照.3. 晶型：晶型的不同 ,药物的溶解度与稳定性有可能不一样 ,从而导致生物利用度不尽 一样.而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在 做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化.但是,鉴于仿制药研究的特点,溶解度方面可通过溶出曲线比照来说明；稳定性 方面可通过影响因素试验和加速试验的比照来说明.二、仿制药研发项目汇总从立项到申报,时间为1012 个月项目项目内容所需时间一产品信息调研质量

4、标准、工艺处方等一周二前期准备1、参比制剂的采购：2、原料米购：3、色谱柱与对照品采购：4、辅料采购：5、包材的采购可放置中试之前一个月三处方工艺研究1、原辅料与参比制剂的检验：2、处方工艺摸索：1辅料相容性试验2处方筛选3、初步验证工艺1三批小试2样品检验3确定处方工艺.4、中试生产与工艺验证1中试批量：2中试生产：3工艺验证一周两个月半个月半个月四质量研究1、质量研究项目的选择与方法初步确定2、质量标准的方法学验证1质量标准的初步验证在中试之前2系统的方法学验证中试产品3、质量比照研究稳定性研究期间一周 中试产品后一个月 一个月五稳定性研究1、影响因素试验2、包材相容性试验3、加速试验4、

5、长期试验5、稳定性研究结果的评价半个月 与加速与长期同步6个月6个月一周六药理毒理研究1、药理毒理资料进展整理归纳总结2、试验委托资料整理时 用中试产品七申报资料的撰 写、整理1、综述资料3、药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料稳定性试验完成后1 个月内八申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核 查.2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检 所复检.一个月九临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂一般可免临床3、局部用制剂一般需做临床试验十申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局.一至两个月三、仿制药的研发具体步骤：一、产品信息调研约一周完成： 是否有合法原料提

6、供；临床资料、不良反响资料与产品说明书等相关资料；国 内与进口制剂剂型与规格；产品质量标准原研标准、国内首仿标准、药典标准； 原研处方组成与工艺研究资料；药品的稳定性资料；专利情况；生产注册情况产 品原研厂家、国内生产申报厂家数情况；参比制剂来源等.二、前期准备约一个月完成：1、参比制剂的采购：1首选已进口或本地化生产的原研产品；2如果无法获得原研产品,可以采用质量优良的在兴旺国家上市的药品 ,如在 ICH 成员国上市的同品种,即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品.如果上述国 家产品已经进口中国,可采用进口品.3如果无法获得符合上述要求的对照品,如此应在充分考虑立题合理性的前提 下,采用多家

7、国内上市的主流产品 ,进展深入的比照研究 ,所申报产品的质量应能达 到其中最优产品的质量.4如果确实无法获得符合要求的已上市对照品,在充分考虑立题合理性的前提 下,应按照新药研究的技术要求进展相应的研究.2、原料采购： 可选用几个厂家的小样进展比照后,采购质量较好的需提供原料厂家资质、 发票、检验报告、标准、购销合同与长期供货协议等证明性文件.3、色谱柱与对照品采购：在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的根底上,拟定标准草案.向原 料供给厂家充分了解产品的色谱条件后,再对色谱柱与对照品进展采购.包括：色谱 柱的型号,规格,生产厂家；对照品的种类含异构体；对照品的规格；对照品的 用途UV或

8、含测用对照品采购量注明价格4、辅料采购： 根据国内辅料应用情况,对原研药的处方组成进展合理分析后确定辅料的采购厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件辅料选用标准：首选药用级；无药用级,口服制剂与局部用制剂可选用食用级. 假如也无食用级,考虑更换辅料.5、包材的采购：在参比制剂购置以后,参考参比制剂的包装材料,结合公司情 况,拟定包材种类厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、 标准、购销合同等证明性文件：包材的种类口服或注射级；包材的规格包装 规格包材药用标准药典标准或是注册标准采购量.此项工作可放缓.三、处方工艺研究:1、原辅料与参

9、比制剂的检验约一周完成： 确定原辅料的合法来源；参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进展检验； 出具检验报告书.对参比制剂进展全面的检测 ,检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准 如固体口服制剂应对参比制剂进展溶出曲线的测定，对PH值敏感的药物制剂测定5%混悬 液PH值；液体制剂应加测黏度、渗透压与PH值等.检验结果汇总.通过这一项目,可以根本了解制剂要达到的根本性能.2、处方工艺摸索1辅料相容性试验 1口服固体制剂： 通过前期的信息调研中 ,得知原料性质比拟稳定 ,对辅料与保存条件没有太多 要求时：假如能查到原研药的处方组成,而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下,可 不做此试验；假如在原研药处

10、方的根底上,增加辅料种类,只需做增加的辅料相容性 试验；假如查不到处方组成,需做辅料相容性试验.具体做法: 选假如干种辅料,将辅料与主药按一定比例混合,取一定量,参照药物稳定性指导原如此中影响因素的实验方法,在高温60度、强光、高湿RH75%、RH92.5% 试验.分别于 0 天、 5 天、 10 天取样.重点考察性状、含量、有关物质等,必要时,可 用原料药和辅料分别做平行对照实验 ,以判别是原料药本身的变化还是辅料的影 响.对原料性质完全不了解,或通过信息调研,得知原料性质不稳定,对辅料与保存 条件有特殊要求时：即使查到原研药的处方组成,仍建议做一辅料相容性试验,因为原辅料生产厂 家不同,稳

11、定性也不同,杂质种类也可能有差异.在这种情况下做法可以相对简单一 些.例：经过查找原研药的处方，所用辅料为：XX XX XX，在此根底上，将原料和所 有辅料按一定常规用量混合,用原料与空白辅料做平行对照,在高温 60 度、强光、 高湿RH75%、RH92.5%试验分别于0天、5天、10天取样.重点考察性状、含量、 有关物质等.2液体制剂：液体制剂可不进展此项试验. 2处方筛选一般采用单因素试验的方法 通过上述的辅料相容性试验，对主药的稳定性有了根本的认识.固体口服制剂： 先按照辅料的常规用量和常规工艺，以制剂根本性能如口服固体制剂颗粒 的可压性、流动性与药片的硬度、脆碎度、水分等为指标进展初步

12、筛选. 选出两到三个根本性能合格的处方样品，进展溶出度曲线测定，与原研制剂 进展比拟，找出差距，调节辅料的用量，使溶出曲线达到一致. 确认两个或三个最优处方工艺 ,分别作出小样 ,和原研产品比照进展影响因 素研究,研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定 ,根本上选用主药敏感的因素 即可！不要求全部因素都做. 初步确定处方工艺.2液体制剂： 根据参比制剂的根本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进展辅料的用量 选择. 对于防腐剂的用量，假如可以在原研的说明书或质量标准中查询到用量，可 直接参照原研药的用量.假如没有文献资料，需做一抑菌性试验，选用最低有效量.具体做法：首先参考该防腐剂的常规用量，

13、然后设定三至四个浓度，可以用等比 的浓度例如X的常规用量为0.2%1.0%,可选用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四个浓 度来进展试验.试验操作和判定标准参照中国药典附录. 选出一至两个根本性能合格的处方样品，与原研进展影响因素试验，实验项目可适当简化,如只进展高温 60 度这一条件即可,初步判定稳定性. 初步确定处方工艺.3、初步验证工艺 1用拟定的处方工艺放大生产三批,样品规模片剂可为 1000 片/批,液体制剂 可为500g/批.并填写生产批记录.2样品检验检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订 的本品质量标准草案,草案应不低于被仿标准.产品合格,确定处方工艺；产品

14、不 合格,如此重新进展处方工艺筛选.3在证实拟定处方工艺的可行性后,确定处方工艺. 4检测结果符合质量标准,并与参比制剂一致,出具检验报告单.4、中试生产与工艺验证 根据公司条件与相关指导原如此,拟定中试生产和工艺验证同时进展 .因此,要 求上一阶段的工作必须扎实,检测结果必须准确无误.1中试批量： 根据法规要求和公司现状,拟定每批批量为：口服固体制剂投料量为10公斤左 右,根据此重量来折算万片数；液体制剂也为 10 公斤左右.法规要求：中试产品必须在GMP车间进展生产；所用设备应和将来大生产所用 设备一样或原理与设备参数一样；批量为不少于以后大生产的 1/10.2中试生产： 用确定的工艺在车

15、间生产三批中试产品；填写生产批记录.3工艺验证： 收集、评估整个工艺设计阶段与生产全过程的数据资料 ,确立工艺能持续一致 地生产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据.资料内容包括：工艺验证的立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验证 证书.四质量研究在药品研发中,质量研究是重点.参考指导原如此,现将质量研究分成四个局 部： 质量研究项目的选择与方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量比照研究； 质量标准的制定.1、质量研究项目的选择与方法初步确定：可称为质量标准草案的初步建立此 项工作应在辅料相容性试验之前完成.1遵循就高不就低的原如此.结合所查询的产品质量标准原研标准、国 内首仿标准、药典标准和药典对具体剂型的要求,确定出质量标准草案.静脉注射 剂处方中加