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1、第四章 药品研制与生产管理单元概要 一、药品研制与注册管理 二、药品生产管理单元一 药品研制与注册管理大纲框架：单元细目要点药品研制与注 册管理1.药品研制与质量管理规 范(1)药物临床试验的分期和目的(2)药物非临床研究质量管理规范和药物临床试验质 量管理规范的基本要求2药品注册管理与审评审 批制度改革(1)药品医疗器械审评审批改革内容(2)药品注册和药品注册申请的界定(3)药品注册管理机构(4)药品注册分类(5)药品批准文件(6)新药监测期3.药品再评价药品再评价的管理一、药品研制与质量管理规范(一) 药品研制的阶段1. 新药研制阶段，新化学实体(先导化合物)为例清 申清 申0. 1r ,
2、 lr 1r 一 床床床O囂一觀 一新药研制阶段2. 临床前研究(1) 药物临床前安全性评价研究必须在通过药物非临床研究质量管理规范(GLP)认证的实验室完成。(2) 安全性评价的初步目的：是通过“毒理学试验”对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中 提示受试物的安全性。3. 临床试验(1) 临床试验应严格遵守药物临床试验质量管理规范(GCP)的规定。(2) 临床试验分为丿、II、HI、W期。新药在批准上市前 应当完成I、II、III期临床试验 例外：经批准可仅进行II期、III期临床试验或仅进行III期临床试验新药在批准上市后应当完成W期临床试验【小贴士】申请新药注册，应当进行“临床试验”
3、。3）四期临床试验的目的和基本要求期型临床试验的目的基本要求I期临 床试验观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案 提供依据“初步”的临床药理学及人体安全性评价试验病例数：2030例II期临 床试验是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包 括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据治疗作用初步评价阶段病例数：应不少于100例III期临 床试验是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评 价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依 据治疗作用确证阶段病例数：不得少于300例W期临 床试验是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，
4、评价在普 通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等新药上市后应用研究阶段病例数：应不少于2000 例。（4）临床试验申请的审评审批优化 对新药的临床试验申请，实行“一次性”批准； 重点审查临床试验方案的“科学性和对安全性”风险的控制，保障受试者的安全； 申请人需按要求及时补报最新研究资料； 在I期、II期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。 未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验； 对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验； 药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。【例题配伍选择题】A. II期临床试验B.
5、 I期临床试验C. III期临床试验D. W期临床试验 药物临床试验是指任何在人体进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用，临床试验分为四期1. 初步的临床药理学及人体安全性评价试验属于（ ）2. 新药上市后的应用研究阶段属于（ ）3. 药物治疗作用初步评价阶段属于（ ）正确答案B、D、A（二）药物非临床研究质量管理规范（GLP）1. 机构与人员（1）非临床安全性评价研究机构应设立“独立的质量保证部门”，配备：机构负责人；质量保证 部门负责人；相应的工作人员。职务职责要求机构负责人具备医学、药学或相关专业本科以上学历及相应的业务素质、工作能力质量保证部门负责人承担审核实验方案、实验记录
6、和总结报告等职责(2) 每项研究工作必须聘任“专题负责人”。2. 资料档案管理档案的保存时间为“药物上市”后“至少五年”，易变质的标本等的保存期，应以能够进行质量评价 为时限。(三) 药物临床试验管理规范( GCP)1. 临床试验前的准备(1) 药物临床试验必须有充分的“科学依据”。(2) 在进行“人体试验”前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，预期的受益应超过可能出 现的损害。2. 实验用药品的管理与试验质量保证(1) 临床试验用药物不得销售。(2) 试验用药物 应有适当的包装与标签； 使用由“研究者”负责，必须保证仅用于该临床试验的受试者，由专人负责并记录。(3) 使用记录应包括：数
7、量；装运；递送；接受；分配；应用后剩余药物的回收与销毁 等方面的信息。3. 多中心试验(1) 多中心试验是：由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同 期开始与结束试验。(2) 多中心试验由一位“主要研究者”总负责，并作为临床试验各中心间的协调者。【例题-配伍选择题】A. W期临床试验B. I期临床试验C. 药理毒理研究D. 药品再注册1属于临床前研究工作，应遵循GLP规范的是正确答案C2属于上市后研究工作，应遵循GCP规范的是正确答案 A二、药品注册管理和审评审批制度改革(一)药品注册相关概念1. 药品注册：指“国药监部门”据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对
8、“拟上市销售药品”的 安全性、有效性、质量可控性”等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。2. 药品注册申请的界定(1)(创新型)新药申请未曾在“中国境内外”上市销售的药品的注册申请(2)(改良型)新药申请 的程序申报 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册 已有国家标准的生物制品(3)仿制药申请生产国食药监局已批准上市已有国家标准的药品的注册申请 【解释】仿制药：仿与原研药品质量和疗效一致的药品。(4)进口药品申请境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请（5）补充申请新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者 取消原批准事项或者内容的注册申请（6）
9、再注册申请药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注 册申请【小贴士】药品注册申请包括：（1）新药申请；（2）仿制药申请；（3）进口药品申请；（4）补充 申请；（5）再注册申请。3. 联合研制（1）多个单位联合研制的新药，应当由“其中的一个单位”申请注册，其他单位不得重复申请； 【小贴士】需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。（2）新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格,“只能”由一个单位生产。【例题-最佳选择题】根据国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发201544号）， 新药是指（ ）。A. 与原研药品质量和疗效一致的药品B. 未曾在中国
10、境内上市销售的药品C. 未曾在中国境内外上市销售的药品D. 已有国家标准的药品正确答案C【例题配伍选择题】A. 再注册申请B. 仿制药申请C. 进口药品申请D. 补充申请1. 生产国家药品监督管理部门已批准上市的已有国家药品标准的注册属于（ ）2. 进口药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续进口的药品属于（ ）3. 仿制药注册申请批准后增加或者取消原批准事项的注册属于（ ）4. 境外生产的药品在中国境内上市销售的注册属于（ ）正确答案 B、A、D、C（二）药品注册分类1. 中药、天然药物：注册分为9类；2. 治疗用和预防用生物制品：注册均分为15类。3. 当前化学药品新注册分为5类，如下：1类
11、境内外均未上市的创新药新注册分类1、2类别药品，按新药的2类境内外均未上市的改良型新药程序申报3 类境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药 品新注册分类3、4类别药品，按仿制药4 类境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品的程序申报5类境外上市的药品申请在境内上市：分为原研药品和非 原研药品两类。新注册分类5类别药品，按讲口药品的程序申报提示：含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，按照新注册分类1进行申报。(四) 开展药品上市许可持有人制度试点1. 试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人。提示：法律法规规定的药物临床试验和药品生产上市相关法律责任
12、，由申请人和持有人相应承担。2. 持有人不具备相应生产资质的，须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药 品。提示：持有人具备相应生产资质的，可以自行生产，也可以委托受托生产企业生产。3. 在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。4. 授权的试点期限为三年。(五) 药品批准文号的格式1. 药品批准文号的格式格式字母含义药品批准文号国药准字H (Z、S、J) +4位 年号+4位顺序号(1) H代表化学药品(2) Z代表中药(3) S代表生物制品(4) J代表进口药品分包装提示：对于境内分包装用大包装规格的注册证， 其证号在原注册证号前加
13、字母B新药证书号国药证字H (Z、S)+4位年号+4位顺序号进口药品注册证证号H (Z、S)+4位年号+4位顺序 号医药产品注册 证证号H (Z、S) C+4位年号+4位顺 序号2. 药品批准文号的期限种类期限(1)国药监部门核发的药品批准文 号有效期为“5年”提示：届满，需要继续，应在有效期届满前6个月申请再次 注册(2)进口药品注册证(3)医药产品注册证【例题-最佳选择题】根据药品注册管理办法下列药品批准文号格式符合规定的是()。A. 国卫药注字 K20160008B. 国药准字 S20143005C. 国食药准字 Z20163026D. 国食药监字 H201300085正确答案B【例题配
14、伍选择题】A. 化学药品B. 进口药品C. 生物制品D. 中药根据药品注册管理办法1甲药品批准文号为国家准字H20090022，其中H表示()2. 乙药品批准文号为国家准字Z20090010,其中Z表示()3丙药品批准文号为国药准字S20123008，其中S表示（）正确答案A、D、C（六）新药监测期的有关规定1. 药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情 况，并每年向所在地“省级药监部门”报告。2新药的监测期可以根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自“新药批准生产之日”起 计算，最长“不得超过5年”。3监测期内的新药，“国药监部门”将“不再”受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请。 【例题最佳选择题】关于对批准生成的新药品种设立监测期规定的说法，错误的是A. 药品生产企业应当经常考察处于监测期内新药的生产工艺B. 新药的监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5 年C. 监测期内的新药，国家药品监督管理部门不再受理其他企业进口该药的申请D. 监测期内的新药应根据临床应用分级管理制度限制使用正确答案 D（七）对已上市的仿制药开展一致性评价的规定1对已经批准上市
