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1、BP1611-R-1124-03维生素K1文献调研报告目录1.基本信息41.1药物名称41.1.1活性成分41.1.2原料药41.2适应症51.3剂型及规格51.4用法用量51.5物料来源 52.1原研上市批准情况62.1.1欧盟62.1.2JP72.2国内上市及注册受理情况72.2.1上市批准情况72.2.2注册受理情况72.3注册分类83.工艺综述84.质量标准来源85.分析方法85.1有关物质85.2含量96.API 理化性质96.1性状96.2折光率96.3光学异构现象96.4水溶性及pH依赖溶解度96.5水溶液及pH相关溶液稳定性96.6pKa96.7性质资料96.8杂质谱分析116
2、.8.1杂质谱系116.8.2残留溶剂116.9化学稳定性121. 基本信息1.1 药物名称1.1.1 活性成分中文名称:维生素K1中文同义词:2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基-2-十六碳烯基) -1,4-萘二酮的反式和顺式异构体的混合物英文名称:Phytomenadione;Vitamin K1；Phylloquinone英文同义词:2-methyl-3-(2E)-3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-en-1-ylnaphthoquinoneCAS号:84-80-0分子式:C31H46O2分子量:450.701.1.2 原料药原料是混合物，维生素K1反式机
3、构见活性成分，顺式是作为杂质。顺式维生素K1见下：中文名称:顺式维生素K1英文名称:Cis- Vitamin K1英文同义词:2-methyl-3-(E)-3,7,11,15-tetramethyl-hexadec-2-enyl)-1,4naphthoquinoneCAS号:16033-41-3分子式:C31H46O2分子量:450.701.2 适应症CFDA 批准说明书1USP35维生素K1标准2 CP2015 维生素K1标准。3 EP7.0 维生素K1标准。4 JP14维生素K1标准。：用于维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原
4、血症,新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。1.3 剂型及规格维生素K1注射液： 5,10mg/1ml维生素K1片：10,5mg1.4 用法用量低凝血酶原血症:肌内或深部皮下注射，每次10mg(1支)，每日12次，24小时内总量不超过40mg(4支)。预防新生儿出血：可于分娩前1224小时给母亲肌注或缓慢静注25mg。也可在新生儿出生后肌内或皮下注射0.51mg，8小时后可重复。本品用于重症患者静注时,给药速度不应超过1mg/分。1.5 物料来源品名Cas规格价格备注维生素K184-80-097.0%500元/kg自制叶绿醇150-86-799%1500元/kg上海众凯医药科
5、技有限公司维生素K4573-20-699%500元/kg上海众凯医药科技有限公司甲萘醌58-27-599%350元/kg上海众凯医药科技有限公司甲萘醌环戊二烯加成物97804-50-799%4800元/kg上海众凯医药科技有限公司2. 上市情况2.1 原研及其他上市批准情况2.1.1 FDANameMephytonAgency product number087954;010104Active substancePHYTONADIONEInternational non-proprietary name(INN) or common namePhytomenadioneTherapeutic
6、areaVitamin ;Diet, Food, and NutritionAnatomical therapeutic chemical (ATC) codeB02BA01Approval Date1955-09-30;1983-07-25;1982-01-01StrengthTablets:5 mg/tablet; Injection:2mg/ml,10mg/mlMarketing-authorisation holderPd Rx Pharmaceuticals, Inc./ Cardinal Health/ Hospira, Inc/ VALEANT PHARMACEUTICALS N
7、ORTH AMERICAMarketing CountriesUSA,Canadia2.1.2 欧盟Drug Name(s)PhytomenadioneMarketing authorisation numberPL 00031/0254Active Ingredient(s)PhytomenadioneCompanyRoche Products LimitedOriginal Approval or Tentative Approval DateApril 8,2008Approval DateSep 27,2016Products on Orange book(FDA):Drug Name
8、Active IngredientsStrengthDosage Form/RouteMarketingStatusRLDTECodeMephytonPhytonadione5mgtabletsPrescriptionYesNone2.2 国内上市及注册受理情况2.2.1 上市批准情况批准号码药品名称批准日期企业名称药品规格备注H33020662维生素K12015-08-28浙江诚意药业股份有限公司/H37020334维生素K12015-04-10山东广通宝医药有限公司/H32021565维生素K12016-01-04成都倍特药业有限公司/H34023985维生素K12015-11-10安徽万
9、和制药有限公司/H32021516维生素K12013-07-02国营张家港市制药厂2.2.2 注册受理情况(2013年后注册)受理号码药品名称注册分类申请类型承办日期企业名称办理状态状态开始日CYHS1500826维生素K1 化药仿制2015-11-02海南卫康制药（潜山）有限公司在审评2015-10-29CYHS1200308维生素K1化药仿制2013-10-16上海紫源制药有限公司在审评2013-10-152.3 注册分类目前的注册分类为化药4类。3. 工艺调研3.1 工艺路线1该路线：甲萘醌环戊二烯加成物与脂肪醇溴代后缩合，然后解聚环戊二烯得到维生素K1。3.2工艺路线2 该路线：维生素
10、K3与叶绿醇反应，得到维生素K1。4. 质量标准来源质量标准分别为USP35、EP7.0和CP2015。项目USP35EP7.0CP2015性状黄色粘稠状液体，遇光易分解黄色至橙色澄清黏稠液体，遇光易分解溶解性几乎不溶于水，微溶于乙醇（96%），可混溶于脂肪油。在三氯甲烷、乙醚或植物油中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶折光率1.523 1.5261.5261.525 1.528鉴别（1）化学鉴别化学鉴别（2）TLCHPLC（3）UVUVUV(4)IRIR检查甲萘醌0.2%（化学法）0.2%（TLC）0.2%（化学法）有关物质单杂不得过0.5%顺式异构体21.0%（HPLC）_21.0%（HPLC
11、）含量97.0%103.0%（HPLC）97.0%103.0%（HPLC）97.0%103.0%（HPLC）5. 分析方法5.1 有关物质CP2015和EP7.0均有杂质说明，分别为顺式异构体和甲萘醌2个杂质。5.2 含量EP7.0、USP35和CP2015报道均为97.0-103.0%（HPLC），JP14报道为97.0%-102.0%。6. API 理化性质6.1 性状黄色黏稠状液体。6.2 折光率1.523 1.5266.3 光学异构现象有手性。6.4 logP:8.486.5 水溶液及pH相关溶液稳定性水：几乎不溶。光：光照下分解。6.6 pKa：-7.26.7 性质资料6.8 杂质谱
12、分析6.8.1 杂质谱系（工艺和降解杂质）序号名称CAS结构式来源备注1甲萘醌58-27-5工艺2甲萘醌环戊二烯加成物97804-50-7工艺3顺式维生素K116033-41-3工艺42,3-环氧维生素K125486-55-9降解52-羟基甲萘醌483-55-6降解6羟基维生素K1降解7维生素K1杂质502-69-2工艺8二氢维生素K1572-96-3工艺9,-双氢维生素K164236-23-3降解6.8.2 残留溶剂序号名称是否订入标准来源备注1甲醇是工艺2乙醚是工艺3乙醇是工艺4环戊二烯是工艺5正己烷否工艺6叔丁醇否工艺6.9 化学稳定性遮光，密闭保存；保质期2年。原料药需要在205环境中长期存储。
