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1、关注氟喹诺酮类药物的安全性氟喳诺酮类(fluoroquinolones, FQNs)药物属第3代喳诺酮类抗菌药，因其在喳诺酮萘 啶环的6位处引入了氟原子，所以统称氟喳诺酮类，与第1代和第2代喳诺酮相比，由于母环3 位增加了1个羧基，6位引入了氟原子，增强了药物与细菌的结合能力和对细胞膜的通透性， 从而扩大了抗菌谱，提高了抗菌活性，对葡萄球菌、肺炎球菌、某些厌氧菌和支原体等均有 效，几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病。按国际非专用药名命名原则，对该类新药 均采用“-oxacin”来定名，在我国音译为“沙星。目前临床常用的FQNs有诺氟沙星、环丙 沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星
2、、司帕沙星、莫西沙星、吉米沙星等。自上世纪80年代问世以来，世界上已有超过1亿的患者接受FQNs药物治疗，从1992 年起，环丙沙星每年超过10亿美元的销售额，这些都足以证明其安全性和有效性。但任何 药物都有副作用，FQNs也不例外，本文就其常见的不良反应作一综述，归纳如下：1. 氟喹诺酮类药物结构与不良反应关系图1.氟喳诺酮类母环的化学结构随着研究的深入和新品种的出现，人们不仅阐明了 FQNs药物的构效关系，也逐渐了解 其结构-不良反应的关系1。母环R1位控制茶碱相互作用和遗传毒性；3位的羧基和4位的 氧离子与金属结合和螯合作用有关，R5位主要影响光毒性和遗传毒性，光毒性强度的影响 次序大致
3、为:CH3 H NH2； 7位带有的哌嗪基或毗咯烷基(如莫西沙星)，不仅可增强药物 对G+菌的作用，延长半衰期，还由于增加药物的溶解度，减少形成结晶尿的危险，另外7位 控制大脑中Y -氨基丁酸(GABA)结合的活性，因而有某些中枢神经系统不良反应；8位的基 团主要是控制光毒性，光毒性强度的影响次序大致为:CF CCl N CH OMe。2. 不良反应的类型2.1胃肠道反应FQNs药物的胃肠道反应最为多见，大多程度较轻，发生率为2%20%刃，尤其在口服给药 时，多数表现为胃纳差、消化不良、恶心等，少数可表现为呕吐、腹泻、味觉异常，只有少 数患者需因此停药，胃肠道反应与FQNs的结构无明确关系，其
4、主要原因是化学性刺激引起， 其不良反应发生率可因剂量增大而增加。胃肠道不良反应的顺序为3：氟罗沙星曲伐沙星 司帕沙星培氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星诺氟沙星氧氟沙星。另外，长期大剂量使用FQNs 药物，破坏了肠内菌群的生态平衡，大多数对其敏感的生理性细菌都被杀灭，而少数需氧性 菌及兼性厌氧菌却能异常繁殖，数量增加，单纯腹泻、结肠炎和假膜性结肠炎等继发性腹泻 的发生几率就大大增加。加拿大魁北克省Pepin等研究发现4： FQNs的应用是难辨梭菌腹泻 (CDAD)的主要危险因素(校正危险比为3.44)，而头抱菌素类、大环内酯类、克林霉素和其他 抗生素的CDAD危险居中(校正危险比为1.561.89)。
5、2.2 中枢神经系统反应中枢神经系统不良反应的发生率约5%5，仅次于胃肠道，表现为失眠、头晕、头痛、震 颤、视觉异常等，多数出现于治疗开始时，停药后可缓解，较为严重的表现有精神异常、惊 厥、癫痫发作等，但发生率极低（0.5%），并且是可逆的。较为严重的中枢神经系统反 应多数在肾功能减退但未减量用药、中枢神经系统基础疾患（如癫痫）、高龄、电解质紊乱 或药物相互作用（如合用氨茶碱）的患者中发生。中枢神经系统不良反应的几率从大到小依 次为：氟罗沙星诺氟沙星司帕沙星环丙沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星。FQNs药 物所致的中枢神经系统毒性的机制尚不清楚。一些研究表明，FQNs药物具有一定的脂溶性， 能透
6、过血脑屏障进入脑组织，抑制GABA与受体的结合，造成中枢神经兴奋性增高7，但这只 能部分解释神经系统不良反应。体外FQNs药物对GABA受体拮抗作用决定于药物母环中7位的 取代基，然而FQNs药物对GABA与受体结合的影响很弱，还不能完全解释其致痫的特性。2.3肝脏毒性FQNs药物治疗时发生肝酶升高者约占2%3%刃，最常见的是转氨酶和碱性磷酸酶升高， 程度大多轻微，停药后可缓解。从1997年1月1日至2006年6月30日，加拿大国内有44 例左氧氟沙星导致肝胆损害的报告。在这44例报告中，有5例肝衰竭，9例肝炎，1例肝肾 综合征，其中有5例死亡；其余29例报告包括肝酶水平增高、淤胆型肝炎以及黄
7、疸。44例 肝胆损害发病时间中位数为5天（1 39天），年龄中位数为48.5岁（19 84岁）。另外， 由于德国相继出现口服莫西沙星引起肝衰竭死亡的报告，于是欧洲药品管理局（EMEA）的人 用药物委员会（CHMP）审查了全部含莫西沙星口服药的安全性资料，2008年7月会议上,CHMP 得出下述结论9:莫西沙星口服药对临床适应证的好处超过危险。但出于安全考虑,CHMP建议 限制其应用，并加强对莫西沙星口服药存在腹泻、心衰（妇女和老年人）、严重皮肤反应和致 死性肝损伤危险的警告。2.4皮肤反应多数病人的皮肤不良反应为轻度和中度，总的发生率约0.5%3%m，严重不良反应1%。 主要是光过敏反应和光毒
8、性反应，是喹诺酮类抗菌药引起的特殊的不良反应，以后者较为 多见。临床表现为皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落、疱疹，直接或间接暴 露于阳光或紫外线下均可引起。此反应多在用药后3 d左右出现11，多数用药中自动消失， 不影响疗程，给予大剂量药物和暴露于大剂量紫外线下的患者，首次用药后即可出现，但部 分患者可在停药3周时发生，以白色人种多见。光敏反应主要受8位取代基的影响，在此位置 为氟取代的喹诺酮类药物，如洛美沙星、氟罗沙星和司帕沙星，常显示相对较高的光毒性； 已观察到某些FQNs类药物存在光诱变性和光致癌性，并似乎随着光稳定性的增加而降低。光 毒性反应的几率从大到小依次为：洛美沙星氟
9、罗沙星司帕沙星培氟沙星环丙沙星诺 氟沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星。为避免产生光敏反应，生产厂家已在药品说明书写明FQNs 药物可发生光毒性反应，提示患者至少在受光照后12 h方可接受治疗，在治疗期间及治疗结 束后数天内应避免过长时间暴露于明亮光照下12。2.5 心脏毒性FQNs药物可引起低血压、心律失常，研究证实FQNs药物能阻断心室肌细胞膜上快速激 活的延迟整流钾电流（Ikr）,使心肌复极时间延长，心电图表现为QT间期延长，在此基础上 诱发致命性恶性室性心律失常，如多形性室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速（TdP）及 心室颤动13。美国学者Kang等14首次比较了 7种FQNs药物对人体IK
10、r的阻滞强度，依次 为：司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星左氧氟沙星环丙沙星氧氟沙星。QT 间期延长与FQNs第5位上的基团（R5）的结构密切相关，这也为合成新的心脏安全性FQNs 药物指明了方向15。例如司帕沙星R5位为甲基，可使QT延长14ms，格帕沙星R5位为氨基， 可使QT延长11ms，环丙沙星R5位为氢质子,QT延长2ms，其它FQNs药物可使QT延长3 6ms。心脏毒性多发生于老年女性，危险因素包括心电图示QT间期较长、充血性心力衰竭或 合并使用I A类及III类抗心律失常药、低钾血症、低镁血症等。与西沙比利、红霉素、三环 类抗抑郁药等合用时也需要注意是否出现QT间期延长。2.6软骨
11、毒性FQNs药物具有软骨毒性，儿童用药后可出现关节痛和关节水肿，可发生肌肉、骨骼系统 不良反应。通常在治疗开始后数日内发生，停药后可缓解。在动物实验中，所有FQNs药物都 可引起幼年动物软骨组织损害,以狗最为敏感，动物愈年幼，关节损伤亦愈重。病变主要发 生在负重关节，受损软骨细胞的再生力很弱，可发生关节畸形，表现为关节肿胀和跛行。丫abe 研究发现FQNs药物引起的动物软骨关节损害是不可逆的，且这一损害过程呈现剂量依赖性 16。机制可能与FQNs药物干扰软骨基质成分(氨基葡萄糖、胶原、蛋白等)的分泌及合成和 破坏线粒体DNA代谢有关。到目前为止，儿童使用FQNs药物后未观察到严重的软骨毒性，仅
12、 少数病儿出现严重的关节痛和炎症。由于该类药对儿童的安全性尚未确立，所以目前对儿童 禁忌使用这些药物，这样的决定已引起异议，有待今后进一步的研究。2.7跟腱炎与腱断裂跟腱炎、肌腱断裂是FQNs罕见的不良反应。临床经验表明，老年人应用FQNs药物，特 别是合用长期大剂量皮质激素治疗时，易造成肌腱损伤；服用FQNs药物的运动员在训练时 易引起跟腱断裂。Seeger等直对947例跟腱断裂患者进行了病例对照研究发现：使用FQNs 药物者发生跟腱断裂的危险增加了 27%，但FQNs药物不是跟腱断裂的独立危险因素，而且 该危险贯穿于整个用药过程中，任何一种FQNs药物中都观察到了同样的结果。美国FDA 2
13、008 年7月8日在FQNs药物处方信息中添加了黑框警告，进一步强调应用FQNs药物可导致肌腱 炎和肌腱断裂的危险。FDA公告称18，年龄60岁的肾、心和肺移植受者，当同时用皮质激 素时此危险进一步增加。只有证明或高度怀疑患有细菌感染性疾病患者，才被考虑选用FQNs 药物治疗和预防。患者若出现腱疼痛、肿胀、炎症或腱断裂情况，应立即停用并就诊。2.8 肾毒性FQNs药物引起肾毒性少见，偶有血尿、间质性肾炎、急性肾功能不全报道。Lipsky总结 大量病例的基础上发现，FQNs药物诱发急性肾功能不全患者的年龄大多为在50岁以上，尤 其是65岁以上的患者，可能由于过敏反应或者直接毒性反应。大剂量使用F
14、QNs时，部分患者 可出现结晶尿，尤其在碱性环境、老弱病人、肾疾病病人更易出现，为预防结晶尿，最好保 持每日尿量1500ml以上。2.9对血糖代谢的影响2004年美国FDA的监测数据发现FQNs低血糖发生率2%。加替沙星自上市以来，全球有多 例治疗的患者出现低血糖或高血糖症状。而血糖的变化可引起患者昏迷，甚至死亡等严重问 题。Laura对加拿大安大略省年龄366岁的140万居民进行了2项巢式病例对照研究四，发现 与大环内酯类药物相比，加替沙星的高血糖危险显著增加，无论有无糖尿病基础,2项研究中 的血糖异常危险相似。2006年5月4日，美国百时美施贵宝公司宣布停止生产和销售加替沙星 (Tequi
15、n)片剂和注射剂。因此，在应用FQNs药物时应注意监测血糖。2.10生殖毒性FQNs药物在FDA分类为C类，在动物实验中未发现有致畸作用，也无胚胎毒性，但大剂量 时有弱的致突变作用，而且可以透过血胎盘屏障，故FQNs药物应避免用于妊娠期妇女现。 FQNs药物还可分泌至乳汁中，其浓度接近血药浓度，故不宜用于哺乳期妇女如。2.11其他例如可以引起全血细胞减少、白细胞增多、一过性血小板减少症、凝血功能障碍以及引 起急性溶血性贫血等。美国Oh等21 报告了1例82岁男性患者因使用左氧氟沙星而发生自身免 疫性溶血性贫血的病例，接受泼尼松治疗和输血后痊愈。其他FQNs药物例如替马沙星，也可 引起溶血性贫血
16、，为此1992年替马沙星被撤出市场。美国Starr等22报告了1例老年女性尿路 感染患者因接受环丙沙星治疗发生血小板减少，停用该药后血小板逐渐恢复至正常。3. 药物相互作用3.1胃肠干扰含镁/铝抗酸剂、金属阳离子(如铁)、含锌的多种维生素制剂、牛奶等与FQNs母环 的3位、4位在胃肠发生螯合作用，形成难溶性复合物，使药效降低，致使抗菌治疗失败，同 服物对FQNs药物吸收的影响见下表1例。因此，金属离子药不能与FQNs同服，必要时则应先 服FQNs，至少间隔2h后再服含金属离子药，可使这一相互作用大为减轻。表1.同服物对FQNs药物吸收的影响同服物环内沙星左氧氟沙星莫西沙星加替沙星含铝/镁抗酸剂IIIIIIIIIIII含钙的抗酸剂II
