《973项目申报书帕金森病发病机制和干预策略的基础研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《973项目申报书帕金森病发病机制和干预策略的基础研究（43页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1、项目名称：帕金森病发病机制和干预策略的基础研究首席科学家：王晓民 首都医科大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部 卫生部2、项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制首席科学家：尚永丰 北京大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部二、预期目标总体预期目标在本项目组已有的前期工作（原973项目“神经变性病的机制和防治的基础研究”）成果和基础之上，通过对PD发生发展过程中DA能神经元选择性、进行性变性死亡的机制研究，对疾病发生发展的认识有重大推进，形成新理论，并指导预警、早期诊断、预防和治疗，使我国在PD的基础研究和临床诊断与治疗上形成自己的特色，达到国际
2、先进水平。五年预期目标1、 建立1-2种PD关联基因的相互作用模式；初步揭示老化、遗传和环境因素的共同作用与PD发生发展的关系；建立基于中国人PD风险基因的早期预警指标。2、 初步揭示黑质DA能神经元特异异常表达蛋白质、金属离子选择性聚集、线粒体功能障碍以及神经元-胶质细胞网络功能失衡在神经元选择性、进行性变性死亡中所起的作用及相关机制，提出与PD黑质DA能神经元选择性、进行性变性死亡相关的新假说。3、 阐明NMS在PD的发生率以及与临床病程的相关性，建立以NMS预测PD的风险评估量表，综合评价其作为PD临床预警指标的可能性。将该量表与生物化学、影像学检测指标相结合，建立有助于PD早期诊断的综
3、合指标体系。4、 研究PET、SPECT分子探针，开发出具有自主知识产权的PD早期影像学诊断试剂；阐明若干候选化合物的作用机制，为开发新药奠定基础；建立灵长类iPS 细胞移植治疗PD的技术，为PD的治疗提供新策略。 5、发表文章、人才培养和专利（1）发表相关SCI收录文章不少于120篇，其中IF5.0的文章30篇。（2）培养博士后25-30名，博士与硕士生300-320名。（3）申请专利15项。三、研究方案总体学术思路：在前期工作基础上，结合目前国际学术前沿，从启动因素、关键环节和渐进性加重机制三个层面，探讨老化、遗传和环境因素相互作用在启动DA能神经元变性死亡的机制；认识黑质特异性表达的蛋白
4、质以及金属离子异常聚集、线粒体功能障碍等关键环节在神经元选择性变性死亡中所起的作用；阐明神经元-胶质细胞网络功能失衡最终导致神经元变性死亡进行性加重的过程及其机制；关注严重影响患者生活质量的非运动症状并开展机制研究；建立基于遗传学、生物化学、非运动症状以及影像学等为基础的早期预警和诊断的指标体系；深入研究具有自主知识产权或前期工作基础的神经保护性先导化合物或候选靶标，积极开展灵长类iPS细胞移植治疗PD的相关研究。课题设置思路和各课题概况本项目拟从PD是以“黑质多巴胺能神经元选择性、进行性变性死亡”为主的全身性病理过程这一关键科学问题。结合国际学科前沿及我们已有的研究基础来设置课题。从老化、遗
5、传和环境之间的相互关系在触发PD起始中所起的作用（课题一）；从黑质DA能神经元本身的特性（课题二）以及神经元-胶质细胞的相互关系（课题三）入手，探讨黑质DA能神经元选择性、进行性变性死亡的机制，力求对疾病的发生发展有更深入的认识；对PD所致全身性的NMS进行研究，探讨其发生机制以及作为临床预警指标的可能性（课题四）；建立基于NMS的PD风险评估量表、遗传学、生物化学和影像学检测手段的疾病早期预警、早期诊断的综合指标体系，深入研究具有良好前景的候选化合物的作用机制，建立灵长类iPS细胞移植治疗PD的技术，为PD的治疗提供新策略（课题五）。通过该项目的实施，使我国在PD研究领域的工作总体上达到世界
6、先进水平。本项目拟设置的五个课题为： 课题1：老化、遗传及环境因素在帕金森病发病中的作用及机制研究主要研究内容：老化、遗传及环境因素的相互作用在PD发病机制中起关键作用，其中遗传易感性是基础。本项目在前期研究中发现了数个中国人PD独特风险基因变异及环境易感因素，但其参与发病的具体机制尚未阐明。本研究将在此基础上，从临床和基础两方面深入探讨风险基因之间、基因变异与环境暴露因素、年龄增长之间的相互作用规律，以进一步揭示PD的分子发病机制及其对PD临床表型和疾病进展的影响，探讨风险基因在PD早期预警和早期诊断中的作用。研究目标：1、阐明中国人PD独特的风险基因变异(如LRRK2-G2385R、GBA
7、-L444P、SNCA-rs356165等)之间的相互作用方式，评价这些基因在PD早期预警和早期诊断中的作用；2、初步揭示特定风险基因突变/多态性与特定环境因素及老化之间的交互作用规律；阐明PD相关环境危险因素及其与遗传基因相互作用的模式及其作为风险人群和早期预警指标的可能性；3、利用食蟹猴模型，阐明相关基因和环境毒素单独和相互作用的机制； 4、确定1-2个可作为PD诊断标记物的PD致病基因及其编码蛋白，奠定其作为PD检测技术方法的基础；5、发表相关SCI收录文章不少于25篇，IF5.0的文章不少于6篇； 6、培养博士后3-5名，博士与硕士生60-65名； 7、申请专利3-5项。承担单位：首都
8、医科大学课题负责人：陈彪课题参加人员：唐北沙，于顺经费比例：16.3%课题2：黑质多巴胺能神经元选择性变性的特征及机制研究主要研究内容：研究表明，PD是在老化、遗传和环境因素相互作用的触发下引起的以黑质DA能神经元变性死亡为主的全身性疾病。为何PD会发生这种区域性和神经元种类选择性的变性死亡？根据我们前期工作的基础和国际最新研究成果，我们提出神经元选择性变性的新假说，即DA能神经元内在固有特性（差异表达的蛋白、金属离子以及线粒体等代谢及功能障碍）是其选择性变性死亡的基础。为此，将已知的黑质区域特异性异常表达的蛋白与铁代谢、线粒体功能有机结合起来进行研究，将有助于揭示DA能神经元选择性变性死亡的
9、机制。研究目标：1、 利用转基因动物模型和细胞模型，鉴定可能与黑质DA能神经元选择性变性有关的蛋白，提出DA神经元选择性损伤的关键分子模型；2、 深入探讨铁离子代谢异常在PD发病中的作用；阐述胶质细胞在其中的作用；3、 阐述已知的PD致病蛋白（-Syn、PINK1、DJ-1）的相互作用，以及在线粒体损伤中的作用机制，探讨多巴胺能神经元中线粒体损伤对其进行性和选择性损伤的机制。通过对PD相关蛋白的相互作用对线粒体损伤和保护作用的研究，力求在PD的发病机制上提出新观点，提出预防或减缓DA能神经元损伤的新策略；4、 研究发表SCI论文25篇以上，其中IF5的不少于7篇；5、 申请发明专利2-3项；6
10、、 培养博士后2名，博士/硕士生60-65名。承担单位：中科院上海神经科学研究所课题负责人：周嘉伟课题参加人员：谢俊霞、王光辉、柯亚经费比例：16.3%课题3：神经元-胶质细胞相互作用在帕金森病发生发展中的作用及机制研究主要研究内容：神经元周围的胶质细胞在维持神经元微环境的动态平衡中发挥重要作用。在内外因素的作用下，受损的神经元以及过度激活的胶质细胞将导致神经元所处微环境的恶化，使神经元的损伤呈现进行性加重态势。本课题拟通过系统地研究神经元-胶质细胞之间的相互作用，阐明胶质细胞在维持神经元正常功能以及在病理状态下导致神经元死亡中的作用，以揭示在PD时黑质DA能神经元进行性、选择性死亡的机制以及
11、发现潜在的新的治疗靶点。研究目标：1、阐明Kir6.1/K-ATP是调控DA能神经元损伤、小胶质细胞和神经干细胞功能的重要生物学靶点；阐明其对星形胶质细胞功能和胶质传递的调节作用及其与PD的相关性，以揭示“Kir6.1家族细胞”在PD发生发展中的作用，为PD神经保护治疗提供新策略。2、明确内、外源性神经毒素对神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞的影响；阐明小胶质细胞和星形胶质细胞在PD免疫炎症与氧化应激过程中发挥的不同作用以及与神经元的相互影响；明确PHOX、MMP9在PD发病中的作用以及相关信号转导机制，及其作为PD神经保护靶点的可能性。3、阐明p75-Trk、p75-sortilin途径介导活
12、化胶质细胞调控DA能神经元发育、生存和凋亡的作用机制；发现干预p75-Trk、p75-sortilin途径的神经保护治疗新靶点。4、明确线粒体功能障碍氧化应激及自噬在PD发病相关基因a-Syn和PINK1激活胶质细胞的过程中的作用，探讨干预胶质细胞活化的靶点，为防止PD进行性发展提供线索。5、发表SCI论文30-40篇， IF5.0的文章5-8篇；培养博士后6-8名，研究生80-85名；拟申请专利5-6项。承担单位：首都医科大学课题负责人：王晓民课题参加人员：胡刚、陈良为、杨慧经费比例：29.4%（含首席经费）课题4：帕金森病非运动症状发生机制及早期临床预警指标的研究主要研究内容：非运动症状（
13、non-motor symptoms, NMS）作为PD临床表现的重要组成部分，在最近的PD临床与科研研究中受到人们越来越多的关注。然而NMS在PD发展过程中所起的重要作用以及其具体发生机制目前尚不清楚。因此本课题旨在探讨PD患者中各种NMS的发生率、病因、发生机制及与临床进程的关系，研究和阐明与各种NMS发生相关的因素及其机制。从而明确NMS与PD发生风险的关系，确定其在PD早期预警和早期诊断中的作用和意义，建立有助于PD早期诊断的综合指标体系。研究目标：1、 通过回顾性/前瞻性研究，明确PD患者出现不同亚型的嗅觉、便秘、抑郁、睡眠障碍、认知功能障碍等各种NMS的发生率，分布频率及相关特点；
14、通过探讨NMS与发病年龄、病程、药物治疗以及不同NMS之间的关系，明确NMS与PD发生风险的关系，确定其在PD早期预警和早期诊断中的作用和意义；2、 明确各种NMS发生与PD相关基因（Tau、-Syn或LRRK2）多态性和环境暴露（接触农药、杀虫剂、脑外伤等）的关系；3、 掌握社区老年人中（60岁及以上）各种NMS的分布频率；以及这些NMS对预测PD发生的敏感性和特异性；4、 建立特异性强、灵敏度高的各种NMS预测PD的风险评估量表，综合评价其作为PD临床预警指标的可能性。将该量表与生物化学、影像学检测指标相结合，建立有助于PD早期诊断的综合指标体系；5、 发表相关SCI收录文章25篇，IF5
15、.0的文章6篇；6、 培养博士后6-8名，博士与硕士生60-65名。拟申请专利1-2项。承担单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院课题负责人：陈生弟课题参加人员：贾建平、张巍经费比例：16.3%课题5：帕金森病预警、早期诊断与干预的新策略研究主要研究内容：研究PD相关基因的预警价值；研发针对PD患者NMS的诊断技术和方法，评价其对PD早期诊断的价值；研究PD早期诊断的生物标记物；研发PD影像学分子探针。同时，研究PD干预新策略，包括以GSK-3/作为靶标的研究；对中药单体T10/天然海洋药物海带褐藻硫酸酯/中药提取物远志皂苷的神经保护作用机制，为研发具有神经保护作用的药物奠定基础；以及对iPS 细胞转化的神经干细胞在PD细胞治疗和抗 PD 药物筛选中的应用研究。以期对PD的预警、早诊和干预提出新的策略。研究目标：（一）PD病的预警、早期诊断1、获得PD早期诊断的生物标记物（血清-SYN、LRRK2、DJ-1 抗体/蛋白）；2、通过分子设计、化学合成，制备系列小分子化合物及其125I和18F标记物等手段，完善神经退行性疾病分子影像技术平台，研发出具有自主知识产权的PD影像学诊断分子探针：（1）完成 18FAV-133 、99mTc-Trod
