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1、综述急性冠状动脉综合征抗栓治疗进展吕庆连 安徽省红十字朝阳医院 淮南 232007 急性冠状动脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)是在冠状动脉粥样硬化病变的基础上引起心肌急性缺血而出现的一组临床综合征，其共同病理生理特征是：冠脉斑块发生破裂，表面血栓形成，导致病变远端血管完全性或非完全性闭塞，发生心肌缺血或是原有缺血恶化或发生心肌坏死。根据心电图表现分为ST段抬高型(STE ACS)和非ST抬高型(NSTE ACS)，虽然两者在临床表现和治疗策略上有较大区别，但冠状动脉却有着相似的病理生理改变，既冠状动脉粥样硬化斑块由稳定转为不稳定，继而破裂导致血栓形成。ST段抬
2、高型的ACS是由富含红细胞和纤维蛋白的红血栓导致完全的冠脉闭塞，非ST段抬高型的ACS是由富含血小板的白血栓导致的非完全性冠脉闭塞，所以急性冠脉综合征抗栓治疗十分重要。抗栓治疗主要为抗血小板治疗和抗凝血酶治疗。2004年美国胸科学会公布了ACCP-7制定的ACS抗栓治疗指南，坚定的理论基础及众多ACS的大规模临床试验为临床ACS提供了更多的抗栓治疗循证医学证据。1非ST段抬高型急性冠状动脉综合征：包括不稳定型心绞痛和非ST段抬高型急性心肌梗死11非ST段抬高型急性冠状动脉综合征的抗血小板治疗目前临床应用的抗血小板药物主要包括:阿斯匹林、噻吩并吡啶类衍生物和GPb/a受体拮制剂三大类。1.1.1
3、 阿斯匹林： 阿斯匹林是抗血小板治疗的基础，它主要是通过抑制环氧化酶，减少血小板的血栓素A2(TXA2)的生成而发挥血小板抑制作用。在上世纪8090年代进行的一系列大规模临床试验结果显示：对于不稳定型心绞痛患者，使用阿斯匹林可显著降低50-70%死亡率及心梗发生率1。有关阿斯匹林的最佳剂量尚未统一，国内外文献资料显示：急性冠脉综合征的急性期患者，首次阿斯匹林一次负荷量160-325mg，疑似ACS但没有用过阿斯匹林的患者，即刻嚼服阿斯匹林300mg，以后每日75-325mg维持，一级和二级预防以75-150mg/日长期服用2。ACCP-7对阿斯匹林推荐如下：所有明确无阿斯匹林过敏的ACS患者，
4、立即口服阿斯匹林75-325mg，随后每日口服75-162mg。在服用阿斯匹林患者中，部分患者存在一定程度耐受性差异，即所谓 “阿斯匹林抵抗”，有研究发现增加阿斯匹林剂量有可能使这一现象减少，另外可合用或换用其它抗血小板药物【3】。1.1.2 噻吩并吡啶类衍生物：噻氯匹定和氯吡格雷是结构相似的具有抑制血小板特性的噻吩并吡啶类药，两者均选择性抑制ADP诱导的血小板聚集作用，而对花生四烯酸代谢无直接影响。噻氯匹定因存在骨髓抑制不良反应，如粒细胞缺乏症和血小板减少症，氯吡格雷较噻氯匹啶安全且服药方便，近年来氯吡格雷的应用越来越广泛。 CAPRIE【4】研究比较了氯吡格雷与阿斯匹林对动脉粥样硬化患者远
5、期预后的影响，对参与实验者，随机分为接受氯吡格雷(75mg/日)和阿斯匹林(325mg/日)治疗，时间1-3年，结果发现氯吡格雷治疗组较阿斯匹林治疗组每年终点事件减少26%，MI相对危险降低19.2%，心血管死亡相对危险降低7.6%，而粒细胞减少症发生率与阿斯匹林无差异，胃肠道出血不良反应较阿斯匹林少，胃肠道耐受好。 共有12562名非ST段抬高的ACS患者参与的CURE5研究，在不稳定型心绞痛或非Q波心梗患者中比较了氯吡格雷加标准治疗与标准治疗对心血管死亡、心梗、脑卒中及顽固性缺血等主要终点事件的影响，氯吡格雷加标准治疗组在12个月时主要终点事件的危险性降低了20%，且用药后数小时即可获益，
6、并在12个月持续增加，且两组的出血发生率无显著差异。氯吡格雷可显著减少NSTEACS患者发生心肌梗死的危险性，且联合应用阿斯匹林效果更好。PCI-CURE6试验证明，PCI患者中阿司匹林联合使用氯吡格雷与单用阿司匹林比较，PCI后整理为word格式30d的心血管死亡、心肌梗死或急诊靶血管重建治疗发生率明显降低(4.5%比6.4%,RR=0.70,P=0.03)，1年的上述终点事件也明显降低。因此在PCI患者中应常规使用氯吡格雷。 对增加氯吡格雷负荷剂量是否可改善临床终点。ISARCHOICE试验显示:600mg的负荷量比300mg能有更高的活性代谢产物，给药后1小时血药浓度及4小时ADP诱导的
7、血小板聚集度也更低。但900mg组和600mg组比较活性代谢产物及氯吡格雷的血药浓度并无进一步增加，血小板聚集度也没有进一步抑制。国内韩雅玲等报道【7】，ACS患者冠状动脉支架术前氯吡格雷600mg组支架内亚急性血栓发生率显著低于300mg组（0.0%vs2.6%,P=0.003）,氯吡格雷600mg组死亡、心肌梗死和紧急靶血管血运重建联合终点事件发生率显著低于300mg组（0.95%vs3.6%,P=0.027）,主要及此要出血事件发生率600mg 组为1.27%，300mg组为0.97%，差异无统计学意义（P=1.00） 2006年4月新英格兰医学杂志公布的CHARISMA8临床试验结果显
8、示，若将长期口服阿司匹林和氯吡格雷的联合治疗方案扩大到稳定型冠心病以及脑血管病和周围动脉疾病的患者，并没有发现其可以增加临床疗效，但出血并发症却明显增加，因此，阿司匹林合并氯吡格雷治疗的益处仅限于ACS患者，联合应用时间也不宜无限延长，应再次强调的是对于75岁的ACS患者长期口服阿司匹林+氯吡格雷的安全性仍无循证医学的证据。随着PCI术中药物支架应用时间的延长，支架内远期血栓形成，依然是闲扰临床医生的问题，氯吡格雷的应用时间是否应该延长至两年或更长？日前尚无定论。 新型抗血小板治疗药物Prasugrel为第三代ADP受体拮抗剂.JUMBOTIMI26研究显示，新药Prasugrel与氯吡格雷在
9、治疗ACS患者时，严重出血和主要心血管事件的发生率无显著差异，在减少靶血管重建术或血管闭塞发生率上更显优势。表明Prasugrel安全性与氯吡格雷一样，但疗效可能更好。1.1.3血小板GPba受体拮抗剂：血小板GPba受体的激活是引起血小板聚集最后的共同通道，血小板ba受体拮抗剂通过与GPba受体结合，抑制血小板聚集，是新一代血小板抑制剂。目前批准应用的GPba受体拮抗剂主要有Abciximab(阿西单抗) 、Eptifibatide(依替巴肽) 、Tirofiban(替罗非班)等。高浓度的GPba拮抗剂(如Abciximab,Eptifibatide,Tirofiban)静脉应用十分有效，目
10、前的临床试验(OPUS-TIMI16、SYMPHONY、EXCITE)表明口服的GPba受体拮抗剂未能使患者受益，而有关新的GPba受体拮抗剂口服制剂正在临床试验研究中。CAPTURE，GUOSTO-IV-ACS，PRISM，PRISM-PLUS， PURSUIT等试验研究了各种GPIIb/IIIa受体拮抗剂对ACS的疗效。结果GPIIb/IIIa受体拮抗剂在行PCI的UA/NSTEMl患者和单纯药物保守治疗高危的患者中可能明显受益。而对不准备行PCI的低危患者，获益不明显。CAPTURE9试验对于药物治疗无效的不稳定型心绞痛患者，PCI术前1824小时前给予Abciximab持续至术后1小时
11、，结果显示与安慰剂相比， Abciximab组30天死亡率、MI或紧急血管重建率明显降低，对Tn-1阳性的患者，72小时死亡和MI的发生率较对照组明显降低。PRISM10研究在3232例不稳定型心绞痛患者中证实，与肝素组相比，Triofiban组48小时的死亡，MI和顽固性缺血的发生率从5.6%下降于3.8%(P=0.01)；PRISMPLUS11研究在UA/NSTEMI患者中证实，与单纯肝素组相比，肝素+Triofiban组7天时的死亡、MI或顽固缺血发生率明显下降(12.9%vs.17.9%,P=0.004),疗效在30天和6个月仍然存在，应用血小板GPba受体拮抗剂最主要的副作用是出血和
12、血小板减少症,发生率在0.55.6%，通常在停止用药和输注血小板原可以逆转。 GPba拮抗剂使高危患者获益最多，究竟那种药物更有效尚无定论，是否更广泛地在ACS患者中应用，尚有待更多的临床试验证实。在目前广泛应用阿斯匹林+氯吡格雷和LMWH治疗无ST段抬高ACS的情况下，再合并应用血小板GPba拮抗剂是否进一步改善预后尚无充分的证据，目前主张只对高危ACS或有明确血栓形成趋向者或高危ACS行PCI时可合并应用此药整理为word格式【12】。1.2 抗凝治疗抗凝药物主要通过抑制凝血酶的生成和或活性发挥抗血栓作用，传统抗凝药物包括：间接凝血酶抑制剂，如肝素、低分子肝索；直接凝血酶抑制剂：重组水蛭素
13、及其衍生物；凝血酶生成抑制剂： 因子Xa抑制剂，如戍糖，因子a抑制剂，因子Vlla抑制剂；维生索K依赖性抗凝剂：主要为香豆素类，如华法林；重组内源抗凝剂：活化的蛋白C、抗凝血酶、肝素辅因子、组织因子途径抑制物。凝血酶受体拮抗剂：凝血酶受体拮抗肽。1.2.1肝素和低分子肝素：普通肝素是ACS抗凝治疗的重要基础。低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解产物，抗凝作用与普通肝素大致相同，由于分子量小90（平均分子量4500D），其抗Xa和抗a活性比例增加，对于和血小板结合了的Xa亦有抑制作用，因而抗血栓形成作用更加明显，低分子肝素与血浆蛋白非特异性结合力较低，因而生物利用度较高，半衰期较长，抗凝效果呈明显
14、的绩效关系，皮下注射吸收良好，几乎100%。 FRISC研究发现，和安慰剂相比较，ACS应用低分子肝素6天以后能显著的降低死亡和心梗的发生。在TIMI-11b13研究中，比较普通肝素与低分子肝素疗程长达43天，发现和应用第6天相比,并未使终点事件明显下降，但出血增加。因而低分子肝素或普通肝素用于ACS并不要求长程式用药，一般推荐疗程为发病的(62) 天，普通肝素和低分子肝素疗效相近，延长疗程不仅不能使患者受益，还会增加出血的危险性。低分子肝素和普通肝素相比，具有血小板减少症发生率更低、使用方便无须监测凝血功能、皮下注射代替静脉给药等优点。1.2.2直接凝血酶抑制剂：直接凝血酶抑制剂主要为水蛭素
15、及其衍生物，水蛭素及比伐芦丁能够选择性的与凝血酶结合，并将其灭活。在临床上多用于肝素诱导血小板减少性紫癜的替代抗凝治疗。ACUITY试验是一项国际多中心、大规模随机、双盲对照试验，共入选NSTE-ACS患者13 800多例，他们被随机分成三组：肝素+GPba组；比伐芦丁+ GPba组；或单独应用比伐芦丁组。一年的随访结果表明在高危急性冠脉综合征患者中单独应用比伐芦丁可导致相似的远期存活率和不良缺血事件的发生率，同时大出血，少量出血和输血的发生率也降低，Dr.Stone评价到：比伐芦丁可能会成为一种逐渐被常规使用的抗凝药物。1.2.3 新型抗凝药物:对凝血机制的深入研究加速了新抗凝药物的研究步伐
16、，其中临床研究最多的是xa因子抑制剂和口服直接凝血酶抑制剂。Fondaparinux是一种合成戊糖。迄今关于ACS的最大规模临床试验oAsIs一5研究，入选了2万例不稳定性心绞痛和NSTEMI患者，比较Fondaparinux (25mg，qd)和依诺肝素(1 mgkg，bid)皮下注射，9天后，死亡 MI和难治性心绞痛在两组之间没有差异，但严重出血减少50%。Fonfaparinux明显降低ACS事件后1个月内的死亡率，在6个月的随访期内同样有效。这一研究发现表明fondaparinux很可能成为ACS患者抗血栓药的新的选择。1.2.4 华法林：是一种口服的通过间接抑制凝血因子而发挥抗凝作用的药物。ATACS和OASIS1试验表明华法林可减少ACS患者的不良心血管事件，但O
