药品生产对环境的要求

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1、药品生产对环境的要求上海仁虎制药股份有限公司 陆进方2008年 11月药品生产对环境的要求我们在以前的培训中已经讲过，药品是一类用于预防、诊断、治疗疾病并具有调节人 体机能的特殊商品。药品具有商品的一般属性，但更有其特殊性。药品的特殊性主要表现 在药品所具有的专属性、两重性、时效性和质量控制严格性等四个方面。正因为如此，决 定了我们必须对药品的生产环境提出特殊的要求，药品生产环境必须符合所生产药品的工 艺和质量特性的要求。今天，我们就来共同探讨一下，药品生产对其生产环境究竟有何特殊要求。我们主要分为药品生产企业的厂址选择、药品生产环境的一般要求和各剂型产品对生 产环境的特殊要求三个部分来讨论。

2、第一部分药品生产企业的厂址选择2001年我国发布了关于新版的洁净厂房设计规范（GB50073-2001）作为工业生产 用洁净厂房设计的国家统一标准，标准对工业洁净厂房的环境选择进行了规定。同时，制 药企业GMP实施与认证指南中，对药品生产企业的厂址选择也作出了相应的规定。下面 我们来看一下，药品生产企业在选择厂址时应当考虑哪些因素1、应在大气含尘量小、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好、对药品质量无有害因素、 卫生条件较好的区域。表 1 大气中含尘浓度场所计重浓度（mg/m3）My m计数浓度（pc/m3）市中心X107X108市郊X107X108田野X107X107大洋X105X108表2大

3、气含尘浓度平均值（大于或等于m，pc/L）地区年平均月平均最大值月平均最小值北京（市区）1909562934819274北京（昌平农村）356431566204591上海（市区）12805236510334327西安（市区）131644317561297382、应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂（如化工厂、 染料厂及屠宰厂等）、贮仓、堆场等有严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。 如不能远离严重空气污染区，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风 侧。表 3 天津地区的大气含尘计重浓度场所大气计重浓度（mg/m3）测值范围平均值校园、住宅区商业

4、街区工业区3、排水良好，应无洪水淹没危险。4、目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响。5、水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好或所存在的问题在目前和今后发 展时能有效、妥善地解决。在根据上述原则选择厂址的同时，应当经过技术经济方案的比较论证后，才能确定最 终厂址。第二部分 药品生产环境的一般要求一、药品生产企业的总平面布置： 药品生产企业的总平面布置必须遵循以下原则：1 药品生产企业的总平面布置在遵循国家有关工业企业总体设计原则外，还应按照不对 药品生产产生污染，营造整洁的生产环境的原则确定。2 生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得互相妨碍。3

5、生产厂房应布置在厂区环境清洁区域，厂区的地面、路面及运输不应对药品的生产造 成污染。4 药品生产厂房与市政交通干道之间距离不宜小于 50m。5 对于兼有原料药和制剂的药品生产企业，应考虑产品的工艺特点和防止生产时发生交 叉污染，合理布局、间距恰当。原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素等高致敏性药品的生产厂房的设置 应严格考虑与其他产品的交叉污染。6 在符合消防安全和尽量减少互相交叉污染的原则下，宜减少独立厂房幢数，建立联合 厂房，以减少厂区道路及其造成的污染，减少厂区运输量和缩短运输线路。但生产青霉素 类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施；避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂 房分

6、开；生产用菌毒种和非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死 毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工 或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。7 危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、隆温、消防措施；麻醉药品和剧毒药品应 设专用仓库，并有防盗措施。8 动物房的设置应符合国家颁布的有关规定，并有专用的排污和空调设施。9 厂区布置和主要道路应贯彻人、物流分流的原则，尽量避免相互交叉。厂区道路面应选用整体性好、灰尘少的材料，如沥青、混凝土。 厂房与道路之间应有一定距离的卫生缓冲带，缓冲带可种植草坪，严禁种花，树木周 围以卵石覆盖土壤

7、，绿化设计做到“土不见天”。10. 厂房周围宜设环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设 置消防通道。11. 药品生产厂房周围不宜设置排水明沟。12. 车辆的停车场应远离药品生产厂房。13. 生产废弃物的回收应独立设置。二、药品生产区域的环境参数：（一）一般规定1、药品生产区域的环境参数主要包括空气洁净度（尘粒数和微生物数）、温度和湿度、新 鲜空气量、压差、照度、噪声等。2、为了保证药品生产质量、防止生产环境对药品的污染，生产区域必须满足规定的环境 参数标准。3、药品生产区域应以空气洁净度（尘粒数和微生物数）为主要控制对象，同时还应对其 温度、湿度、新鲜空气量、压差、照

8、度、噪声等参数作出必要的规定，其中至少应对温度 湿度、压差、悬浮粒子、微生物进行验证。4、环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气味。 （二）环境参数的设计标准1、药品生产洁净室（区）空气洁净度分为四个等级表4 洁净室（区）空气洁净度级别表洁净级别尘粒最大允许数/m3微生物数量最大允许数M5 |d m浮游菌/m3沉降菌/皿100级3 50005110 000 级350 0002 0001003100 000 级3 500 00020 00050010300 000 级10 500 00060 00015药品生产环境对洁净度的具体分区要求如下：100级洁净区：最终灭菌药品如大输液

9、的灌封工序； 非最终灭菌药品的药液的配制（灌装前不需除菌滤过的），注射剂灌封、分装、压塞， 内包装材料最终处理后的暴露环境；质量标准中列有无菌检查项目的原料药的生产； 灌装前不经除菌滤过的生物制品的配制、合并、灌装、冻干、加塞、添加稳定剂、佐 料和灭活剂等工序。10,000级洁净区： 最终灭菌的药品如小容量注射剂的灌封，注射剂的稀配、滤过，内包装材料的最终处 理（精洗）等；非最终灭菌药品的药液配制（灌封前需除菌滤过的）； 供角膜创伤、手术用滴眼剂的配制、灌封； 灌装前经除菌滤过的生物制品的配制、合并、精制，添加稳定剂、佐料、灭活剂，除 菌过滤、超滤、灌封等；体外免疫诊断试剂阳性血清分装、抗原-

10、抗体分装等。 100,000级洁净区：最终灭菌药品的药液浓配、稀配； 非最终灭菌药品轧盖，内包装材料最后一次精洗的最低要求； 非最终灭菌口服液、深部组织创伤外用药品、眼用药品、腔道用药（除直肠用药外） 生产的暴露工序；原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖以及制品的最终容器的清洗； 口服制剂生产的暴露工序；发酵培养密闭系统的环境（暴露工序需无菌操作）；霉联免疫吸附试剂配液、分装、干燥、包装； 体外免疫试剂生产的暴露工序； 深部组织创伤、大面积体表创面用生物制品的配制、灌装。300,000 级洁净区： 口服固体制剂，最终灭菌的口服液体制剂，表皮外用药品，直肠用药，放射免疫分析 药盒等

11、生产的暴露工序；原料药生产暴露工序的最低要求。2、温度和相对湿度： 洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826C，相对温度应控制在45%65%。3、压差：(1) 洁净室必须维持一定的正压，可通过使送风量大于排风量的办法达到，并应有指 示压差的装置。(2) 空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应$5Pa，洁净室(区)与室外大气 的静压差应MIOPa，并应有指示压差的装置。(3) 工艺过程产生大量粉尘、有害物质、易燃易爆物质及生产青霉素类强致敏性药物， 某些甾体药物，任何认为有致病作用的微生物的生产工序，其操作室与其相邻房间或区域 应保持相对负压。4

12、、新鲜空气量：洁净室内应保持一定的新鲜空气量，其数值应取下列风量中的最大值：(1) 非单向流洁净室应为总送风量的10%30%，单向流洁净室应为总送风量的2%4%；(2) 补偿室内排风和保持正压值所需的新鲜空气量；(3) 保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于 4Om3。5、照度：洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为 3OOLux；在辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300Lux，但不宜低于 15OLux；对照度不特殊要求的生产部位可设置局部照明，厂房应有应急照明设施。6、噪声：洁净室内噪声级就符合下列要求： 动态测试时，洁净室的噪声级不宜大于75dB

13、A； 静态测试时，乱流洁净室的噪声级不宜大于60dBA；层流洁净室的噪声级不宜大于 65dBA。洁净厂房的噪声控制设计必须考虑生产环境的空气洁净度要求，不得因控制噪声而影 响洁净室的净化条件。三、工艺布局的基本要求：1 工艺布局应按产品或剂型的生产工艺流程要求做到布置合理、紧凑，有利于生产操作， 并能保证对生产过程进行有效的管理。2 工艺布局要避免人、物流之间的混杂和交叉，防止引起污染和交叉污染，并符合下列 要求：表 5 洁净室内尘埃粒子来源分析发生源占百分比（）发生源占百分比（）从空气中漏入7从生产过程中产生25从原料中带入8由人员因素造成35从设备运转中产生25表 6 不同衣着、不同动作时

14、的人体产尘尘一状态-衣着$ m颗粒数(pc/mi nP)一般工作服白色无菌工作服全包式洁净工作服静站339X103113X103X103静坐302X103112X103X103腕上下运动2980 X103300X103X103上身前屈2240 X103540 X103X103腕自由运动2240 X103289 X103X103脱帽1310X103头上下运动631X103151 X103X103上身扭动850 X103267X103X103屈身3120X103605 X103X103踏步2300X103860 X103X103步行2920X1031010X10356X103（1）应分别设置人员和物料进、出生产区域的通道，必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出口；（2）进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施，其要求应与生产区洁净级别要 求相适应；（3）进入洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净化用室和设施，根据实际 情况可采用物料清洁室、货淋（气闸室）或传递窗（柜）进入洁净区，进入非最终灭菌无 菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施，但不得 对洁净环境产生不良影响；（4）洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返；（5）生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜）；（6）洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区，可采