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1、如何选择肿瘤临床实验的成果和终点(综述）临床实验的成果和终点应当结合治疗措施和癌症类型，由于这些因素可以影响临床医生和患者的盼望值。来自加拿大的多伦多大学 PrncessMargaret 癌症中心的 Wion 等联合了美国、澳大利亚和英国的研究者,在综述中探讨肿瘤临床实验成果与终点的问题,文章于 年 月刊登于 LanctOncology。作者在综述中就临床实验设计的终点问题展开论述:如何明确终点的重要性、如何使终点为患者所理解、患者报告结局的成果如何提高使用、如何预测终点发顺应实验设计变化和治疗性干预、以及如何将这些改善整合到临床实验和临床实践中。临床实验终点必须反映患者的获益，表白肿瘤大小的
2、变化具有临床有关性,无论是绝对值大小(缓和和进展)或与对照的相对值(进展）。临床实验设计的改善应同步改善既有终点指标。临床实验各方需共同决定研究的最佳手段，拟定责任并优化既有资源的使用。背景癌症治疗优先关怀的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，可以兼顾两者是最抱负的。讨论肿瘤实验的成果和终点，就必须考虑癌症类型和治疗措施，由于这些参数可影响临床医生和病人的盼望。本综述讨论了总生存期作为临床实验终点的长处及挑战,涉及交叉的作用、疾病进展后的治疗、支持疗法的采用。这带来了某些重要问题:谁来决定什么是合适的终点、应当如何向患者解释临床实验所选择的终点、患者报告结局在肿瘤临床实验中与否未受注重也未得
3、到充足运用、应当更好的应用终点指标来反映患者的临床获益、这些终点指标应当如何纳入临床实验的设计和临床实践中？保证患者安全的同步，优化临床实验设计和开发需要可反复的、有效的、合适的终点指标。可以最佳地运用既有资源以及有临床获益的明确终点,在设计临床实验时同等重要。如采用中间或替代终点,需评估以保证有效的替代性。替代终点的有效性也许随时间而变化，新治疗措施临床实验中使用替代终点需要不可测的假设。一篇跨越 2年的美国食品和药物管理局（FDA)药物审批的综述显示，在药物审批中越来越多使用时间事件(time to ve）终点，如进展时间或无进展生存期（PFS),-年有 43的批准药物采用时间 事件终点，
4、而在年前这个数据为3（即 -年)，之前十年(990-199 年)更低,仅为 1。鉴于不断变化的环境以及新治疗措施的浮现，一种措施也许要定期再评估，以拟定替代终点与否仍有临床意义。本综述根据癌症类型讨论评估实验成果的重要注意事项和局限性,为迈进方向提供导航。谁来决定什么最重要临床医生、患者、监管机构和公司是决定哪些终点具有临床有关性的实验各方。监管机构拥有负责药物批准的最后决定权。这种决定是安全性和疗效数据的全面审查与使患者得到更好治疗选择的宗旨之间所获得的平衡。虽然一方面目的是证明生存期获益，但 FDA 和欧洲药物管理局等监管机构也承认替代终点，在特定疾病中可以客观地衡量患者获益的终点。作者在
5、第一篇综述中简介了缓和率，它在 D 的突破性药物审批过程中尤为重要,可使新药尽早用于患者。但这种方略有研究者质疑也有研究者拥护,与否恰当仍有待商榷。实验设计和合适的终点选择强调的是监管部门批准新药时规定提供的论证证据。尽管越来越多的意见分歧导致了药物的超适应症使用(offlale)，但对于多数国家，药物获得监管部门的批准被视为药物合理使用的通道。应当如何对患者解释临床实验所选择的终点指标临床实验终点选择的争论点是患者的生存与死亡的问题。临床实验的开展因素对于研究者来说显而易见,但对于一般大众也许却不是那么清晰，对患者乃至其治疗医生也许也不具吸引力。总生存期对预后较好的疾病也许并非现实的测定终点
6、。因此实验也许会选择可以替代真实终点的替代性终点。实验的参与者不一定需要理解中间终点的意义。患者需要可以反映她们的体验、可以获得最有关治疗的终点。替代终点的验证可以在线进行，如美国临床肿瘤学会(SCO）的 CancrLinq 为此类活动提供了平台。在上千名患者参与的大型实验中，新药与原则治疗也许只有 1-3个月的小幅生存期差别。虽然成果差别明显,但药物的作用也许并没有临床意义。目前没有任何指南规定治疗性新药获得批准所需达到的临床获益的门槛。其她终点,如药物不良反映或严重不良事件，对患者也有重要意义,生活质量终点可以真实反映患者的平常身体机能。最重要的是，药物毒性对患者的临床获益无害,但如果临床
7、实验中发现和报告的药物毒性，其毒性评估仍是一项挑战。例如,PS 是一种重要的终点指标,直到周边神经病变成治疗成果，导致患者不也许再工作或含饴弄孙的后果。一项调查显示,女性卵巢癌患者乐意牺牲 5 个月的 PFS,来换取治疗有关毒性的减轻,即从重度神经病转为轻度神经病变。与此类似，患者对副作用的接受限度受对治疗成果的盼望以及个人治疗史的影响。当患者被告知所接受的治疗不也许使疾病治愈时,不可接受的副作用发生率增长一倍。许多转移性癌症患者能生存近年，因此,护理的生活质量与在临床研究中的生活质量对于患者同样重要。环绕临床终点的讨论应以容许患者理解终点的细微差别的方式继续进行,并继续加强知情批准过程。患者
8、报告结局在肿瘤临床实验中与否未受注重也未得到充足运用?如果患者报告结局不仅仅针对症状问题，那么这些成果在临床决策时也相称重要。验证过的生活质量评估措施不仅可以解答问题，并且也可以保证最佳的病人护理也许性。这些成果已经越来越多被视为患者获益的直接评估手段和独立的终点指标。患者报告结局成果的重要性在于它对解释生存获益和临床获益地位至高。这种措施在以症状缓和为目的的不可治愈癌症的药物临床实验中尤为精确。对晚期或复发癌症患者来说,症状改善、症状进展的延迟以及和健康有关的生活质提高作为终点，也许比老式的实体瘤疗效评价原则(RECI)或PFS 更故意义。udage 等的研究成果显示了临床实验中报告患者结局
9、的局限性。在对 年至 年近80 项随机实验的分析中，健康有关的生活质量评估了一系列的身体状况,56%的刊登文章解释了所采用的成果检查措施的基本原理。50的研究报告了健康有关的生活质量假设;28%指出了缺失数据的解决演绎法;36%未在其她临床成果中提及健康有关生活质量的成果。患者报告结局的分析数据往往在出版物中并不发布。专家对临床实验报告统一原则（Cosolidae Stndrsf ReportngTras,CONORT)的延伸曾建议：. 在摘要中指定患者报告结局为重要成果或次要成果;2描述对患者报告结局的假设;3.提供评估患者报告结局措施学的有效性和可靠性的证据；4.规定解决缺失数据的记录措施
10、；. 讨论研究中的患者报告结局的特定局限性以及成果对于其她人群和临床实践的可适性。遵循这些建议将有助于改善关注患者报告结局的概念框架和假设的实验设计，更好选择合适的患者报告结局指标;提高报告和解释患者报告结局的原则。虽然这种措施很有价值，但其操作的可行性,成果的解释和合用性在临床实践中仍然具有挑战性。在治疗后和后续治疗期间应收集评估健康有关生活质量措施的信息。治疗重要构成部分也许是疾病进展的延迟和需治疗的继发疾病有关症状的延迟。例如，后续治疗延迟有也许减少化疗有关的神经病变或蒽环类有关怀肌病变。相反,迟发性药物毒性也许抵消治疗带来的生活质量初步改善。在肠癌幸存者治疗后 2-11年随访发现，神经
11、病变及有关症状仍然存在,并对患者的健康有关生活质量产生负面影响。从患者或临床医生的不同角度来看，神经病变的严重限度也大不相似。0 位肠癌幸存者中位（10）是经临床医生诊断为严重的外周神经病变。诊断成果与患者访视和自发报告问卷调查成果大相径庭，60%的患者描述了因神经病变症状所致的大量生理限制。如何更好地应用临床终点以反映患者的临床获益？研究可靠的临床终点以初期辨认患者的临床获益,是临床实验一种重要目的。使用替代终点的问题在于目前测量手段（如RCIS）需要时间来精确评价和评估。学术界倡导采用 PET 成像来预测缓和率,对于特定的肿瘤类型,它比 CT更精确也更具有决定性。P 可以辨别活肿瘤组织与治
12、疗诱发的纤维化或疤痕组织,具有临床实用性，例如鉴别非霍奇金淋巴瘤及睾丸精原细胞瘤。老式的评价原则(如RECT）也许对评价分子靶向药物在肿瘤体积缩小前的初期活性并不合用。与此相反,氟（8F）脱氧葡萄糖（FD)ET 成像也许在治疗很初期就可预测临床成果，特别是伊马替尼等分子靶向药物治疗成果。然而并非所有疾病上均能在 FD-P显示活性，肿瘤摄取葡萄糖的初期变化也不是预测所有靶向性治疗的肿瘤反映所必须的，例如已经被证明的 mOR 克制。活检取样对于确立肿瘤疗效和耐药的分子标记物也许具有价值，但并非总可行。某些状况下也许无法触及病灶,虽然可以成功采集活检样品，也会因坏死组织、组织纤维化或正常组织存在而发
13、生肿瘤疗效评价的技术性失效。若分子标记物能预测和反映临床成果,则须经验证。当标记物通过验证后,每例患者的基线体现状况与治疗疗效和成果之间的关联有助于优化药物治疗，通过改善患者选择方略来实现。机会窗(Widow-ooprtuty)实验开始使用不同的疾病状态来实现这种措施,如局部晚期乳腺癌。研究者习常用机会窗实验来评价一种药物与否值得开发,目前这种实验被视作评价新药药效的安全有效措施,和拟定有效的预测预后标记物以指引临床决策的安全有效措施。研究者正在摸索老式终点的替代指标，如开发细胞传导信号来评估肿瘤对激酶克制剂的初期疗效。人体蛋白激酶是具有迅速响应和重组能力的信号传递酶的动态网络,可导致癌细胞内
14、激酶发生重新编程,也导致耐药性的产生。测定激酶组的体现变化提供了变化早于临床体现的肿瘤疗效指标。MEK克制的激酶活性在基因工程小鼠和三阴性乳腺癌细胞模型进行了评估,从中提出了索拉非尼和司美替尼联合用药的机理。初期评估措施的开发以及对在耐药性机制的结识提高(如肿瘤变得耐药）,使治疗手段有望变化为克服耐药的治疗,从而避免无效药物的延长暴露。与临床实验使用的老式终点比较，上述措施仍然处在实验性阶段,但已为特定患者、特定疾病和特定药物的肿瘤疗效初期评估提供了也许。临床实验设计需要整合新终点指标与老式终点指标（如CST），以可以更好地预测重要成果。这些措施和终点需要按照 rentce 原则进行严格的验证
15、和评估，即替代终点干预作用必须与真实终点的临床意义变化平行。临床终点应如何整合到临床实验和和临床实践中？在过去的 0 年,药物开发的模式基本保持不变;然而新的实验设计已经开始挑战这个架构。研发成本的增长也许已经成为药物开发的限制因素,也影响患者获得有效的治疗。因此，挑战临床实验的老式设计的时机已经到来。一方面，III 期临床实验的理念需要从一种群体与否获益向群体中哪些人可以获益转变。临床实验成果也许会忽视一小群疗效超常者和无疗效者，但这些小群体也许最需要应当理解。虽然小群体中的病例数也许很少，但她们的成果可以提高研究者对于肿瘤疗效、肿瘤耐药和免疫系统的逃逸机制的结识。美国国家癌症研究所在这一领域的研究一路领先，由主治医师推荐的各型肿瘤中100种疗效超常的基因分型已列入筹划（NCT0224592)。迄今为止,在1例膀胱癌患者中获得了概念验证,患者对治疗有双倍的疗效,全基因组测序的成果显示TSC 突变，随后 8%的膀胱癌患者中评估了这一成果。突变 -治疗配对是目前正在摸索中的模式。从超常疗效者中获得的知识将对实验设计产生影响，驱使患者的分层将根据突变类型进行而非根据组织学进行。在肿瘤实验中,癌症类型的分子分层给患者带来的好处显而易见。一项 I期实验中，simberidou等对多重既往治疗的患者采用匹配靶向性治疗,匹配治疗组的疗效(27%)高于治疗未经匹配者(5%)。
