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1、一、 初期止血（一）血管收缩反应1、首先是外伤性刺激通过交感神经传出的缩血管纤维，引起反射性血管收缩，2、其次是激活的血小板释放血栓素A2，使血管强烈收缩。当血液流入血管外间隙使外压增高，也可使小血管（尤其是小静脉）塌陷或血流减慢。弹性纤维的回缩也有利于止血过程。（二）血小板栓的形成血管内皮层受损破裂后暴露出胶源，血流中一种叫血管性血友病因子（VWF）的物质，它是血小板与胶源间的“粘合胶”，VWF先与血小板表面上的血小板受体（GPIb）结合，然后使血小板不断粘附于胶源层上，从而开始了血小板激活的第一过程：血小板粘附。血小板粘附后迅速发生形态改变，启动血小板激活的第二和第三过程：释放与聚集。血小
2、板由盘状变为球形，并伸出伪足沿受伤血管表面伸展。激活的血小板释放出胞浆颗粒及其内含物ADP，5-羟色胺，F，F，纤维蛋白源及其他化学介质。从血小板颗粒释放的ADP是强效的血小板聚集剂，将血小板聚集形成血小板团块即血小板栓。随着血小板激活刺激的增强，在血小板细胞质中合成一种叫血栓素A2（TXA2）的前列腺素。TXA2不仅刺激ADP的进一步释放，使血小板聚集，而且也是强的血管收缩剂。血小板栓的形成可暂时停止出血。血小板在粘附，聚集形成血小板栓之后，暴露出磷脂表面即血小板因子3（PF3），它改变血小板表面电荷，产生促凝血活性。凝血因子在PF3上相互作用，形成纤维蛋白，从而加固脆弱的血小板栓。（三）前
3、列腺环素完整的内皮细胞为了阻止血小板进一步聚集，分泌一种叫前列腺环素（PGI2）的前列腺素。PGI2 与TXA2 的作用正好相反，它抑制血小板的激活、分泌和聚集，是强的血管扩张剂，促进液态血液的平滑流动。PGI2 与TXA2 的平衡控制着初期止血，在血管损伤内皮裸露处，血小板激活释放TXA2，而在血管损伤之外，内皮细胞继续分泌PGI2，TXA2/PGI2 失衡会导致初期止血缺陷或凝血异常。 （四）初期止血缺陷如摄入含阿司匹林或非类固醇抗炎药，就会破坏血小板生存酶的运转，抑制血小板合成TXA2，降低TXA2水平而导致初期止血缺陷。反之，如病人血流与体外循环管道或人工血管异物表面接触，由于管道内无
4、内皮细胞排列，也不能产生PGI2，就会出现血小板的激活、粘附和聚集。初期止血缺陷的另一类型叫血管性血友病，它来自VWF的不足或缺陷，影响血小板与胶源体的粘附。VWF合成受基因控制，是血小板功能不全常见的遗传源因。脆弱的血小板只形成初期止血，如果没有止血机制的第二过程II期止血或凝血，血小板栓就可能被快速的血流冲走。二、 II期止血凝血第三节 常用凝血功能监测一、 出血时间（BT）指皮肤破口出血自然停止所需的时间，用以测定皮肤毛细血管的止血功能，正常值Ducke法为13min。BT缩短提示血液呈高凝状态。BT延长提示血液呈低凝状态，可见于血小板减少症，血小板无力症和血管性假性血友病等。但据报道B
5、T对预测外科手术出血用处不大。二、 凝血时间（CT） 指血液离体后至完全凝固所需的时间，用以测定血液的凝固能力，正常值：毛细血管法37min，试管法612min，玻片法25min。CT延长表示凝血功能障碍或血中含抗凝物质（如肝素）。CT缩短见于血液高凝状态。三、 血小板计数（BPC）正常值：(100300)10g/L。血小板数目如急剧减少低于5010/L可增加手术出血。稀释性血小板减少症仍是导致止血困难和大量失血最常见的原因。体外循环后血小板功能遭到抑制，故血小板减少的阈值升高。四、 凝血酶源时间（PT） 将过量的组织凝血活酶（兔脑）和适量的Ca2+加入受检血浆，观察血浆的凝固时间即为PT。P
6、T是反映外源性凝血通路较敏感的筛选试验，它反映因子、和的活性。正常值121s，活动度为80120%，国际比值（INR）为1.00.150.20。当因子、活性低于正常30%时则PT延长，但它对凝血酶（F）缺乏很不敏感，主要反映外源性通路的活性。PT在体外循环后阈值比其他情况升高，但只要大于16s即为病理情况。用华法令治疗中要求INR维持在2.53.5之间。五、 激活部分凝血活酶时间（APTT） APTT反映因子、和的活性，它检测内源性通路和共同通路。正常值31s。由于APTT对小剂量肝素比较敏感，对判定肝素反跳可能有较大帮助。六、 凝血酶时间（TT） TT是检测共同通路终端上纤维蛋白源变成纤维蛋
7、白的方法。将标准化凝血酶液加入受检血浆，观察血浆凝固所需的时间，即为TT。正常值为1618s。TT延长如超过正常对照3s以上，则提示血液含肝素或类肝素物质，纤维蛋白源减少或纤维蛋白降解产物（FDP）的抗凝活性增高。七、 激活全血凝固时间（ACT）将血液加入惰性硅藻土的试管中，可增加血浆接触活性，加速血液凝结过程。从血液注入硅藻土试管（12mg）开始，至有血块出现即为ACT。测定ACT可了解内源性凝血通路，也是监测肝素水平和鱼精蛋白用量的有用指标。用硅藻土监测ACT的正常值为60130s。但它的变动范围大而且受许多因素如血小板计数和功能、纤维蛋白源水平、低温、抑肽酶及鱼精蛋白过量的影响。在体外循
8、环前静脉液用肝素400u/kg后510min，ACT需达到400600s时才可转机（用抑肽酶时需达到750s），以防止凝血和凝血因子的消耗。转流中需每隔30min监测ACT一次，体外循环结束和给予鱼精蛋白后再监测12次，使ACT值尽可能接近其基础值。八、纤维蛋白源（FIB）血浆加入凝血酶后，纤维蛋白源（FIB）就变成纤维蛋白凝块。正常值：定量法为24g/L，半定量法为1: 64。FIB含量减少（2g/L, 1:32）见于DIC及纤溶期、低（无）纤维蛋白源血症及严重肝病等。FIB含量增多见于高凝状态如急性心肌梗塞、深静脉血栓形成及烧伤等。九、纤维蛋白降解产物（FDP）纤维蛋白（原）溶解时便产生F
9、DP，利用纤维蛋白源抗血清与FDP起抗菌源一抗体反应，可检测FDP。正常值：16mg/L。FDP增高（10 mg/L）见于源发性和继发性纤溶症或溶栓治疗。十、栓溶二聚体（D-Dimers） 它可以检出纤维蛋白降解后散落的亚单位，或血栓溶解后降解物中最小肽段D-Dimers。用定性或半定量检测血液中的D-Dimers，对血栓形成性疾病有早期快速诊断意义，可用于血管内弥漫性凝血（DIC）、肺栓塞、深部静脉栓塞及急性心肌梗塞等早期诊断，是DIC最特异的试验，亦可用于溶栓治疗疗效和疗程监测。正常人血液中D-Dimers含量100ng/ml，血栓形成后含量200ng/ml，而DIC含量一般均在1000n
10、g/ml以上。据报道D-Dimers比FDP敏感。十一、凝血弹性描记图（TEG） TEG是全血凝固试验之一，它检测整个血凝块动力学（粘滞弹性）。正常值：R时间=68min，是从血样加入至第一个纤维蛋白凝块形成的时间，R与凝血因子的量和活性成正相关。最大幅度MA=5070mm，反映纤维蛋白栓形成的最大强度，MA与纤维蛋白源和血小板的量和质成正相关。LY 307.5%，指MA在30min后减少的百分数或纤溶的百分比。体外循环后TEG比常规凝血试验更能预测心脏术后的凝血障碍，有助于床旁检出明显的纤溶，可指导凝血障碍的定性和治疗：如R14，输1U或4ml/kg FFP；R21，输2U或8ml/kg F
11、FP；R28，输4U或16ml/kg FFP。MA50，注用去氨加压素（DDAVP）；MA45，输6U冷沉淀（CP）。LY 307.5%，注用抗纤溶药。十二、Sonoclot标记曲线图Sonoclot分析仪是一种用于检测凝血和血小板功能的多用途分析仪，作用源理与TEG相似，是较新的检测手段。Sonoclot标记曲线图可分为几个部分：T1又称SonACT，与硅藻ACT相似,正常值为85145s；R1称凝结速率，是曲线上升的第一个斜率，反映纤维蛋白进一步形成和凝结速率，主要与纤维蛋白源水平有关，正常值1545mm/min；R2是曲线上升的第二个斜率，反映纤维蛋白源与血小板之间交联后产生的血块收缩，
12、正常值1545mm/min；R3是曲线下降的斜率，表示血块收缩的完成，其正常值为（28）mm/min。Peak代表纤维蛋白形成结束，其高度反映凝血收缩的强度，正常值7090mm；TP为达到顶峰的时间，反映凝块收缩的快慢，正常值15min，T3反映纤维蛋白溶解，一般在曲线上很难看见，如果T3回到或低于T1，则表示纤溶亢进。由此可见，血小板功能及数量主要反映在R2 、R3、Peak、TP这一段曲线上，TP时间越短说明血小板功能越强，R2 、R3越陡说明收缩越强烈。第四节 肝素的抗凝与拮抗一、 肝素的药理1916年Mclean发现了肝素。在肺、肝、小肠粘膜和网状内皮系统的肥大细胞中都含有肝素，但其生
13、理学功能并非作抗凝之用。由于使用肝素全身抗凝，体外循环手术已成功实施达数十年。肝素的作用比较理想，因为它起效迅速，容易被鱼精蛋白拮抗，而且用ACT检测方便，ACT延长与肝素剂量呈线性关系。肝素乃分子量和生物学活性不同的不均匀糖类，病人对肝素反应的个体差异很大，它取决于下列因素：年龄、性别、体表面积、肝素来源（牛或猪），以及先前接触过肝素等。肝素是由氨基葡萄糖、葡萄糖醛酸和硫酸聚合而成的酸性粘多糖（多阴离子），使它成为机体内最强的有机酸，因而在生理pH值下带有较强的负电荷。肝素的碳水化合物链排列特殊，未分馏肝素的分子链长度变异大，一般分子量为3,00040,000道尔顿，平均分子量为15,000
14、道尔顿，所以肝素不是单一物质而是许多成分的组合。市售肝素多从猪小肠粘膜或牛肺中提取，前者主要为肝素钠（猪粘膜肝素），后者多为肝素钙（牛肺肝素）。两种组织来源肝素的区别是，牛肺肝素有增加肝素诱发血小板减少症的危险。但肝素钙皮下注射无痛，可用于内科冠心病人的抗凝治疗。当肝素在血中达到一定浓度与-球蛋白抗凝血酶（AT）结合，形成AT-肝素复合物，便强化了AT对Fa和Fa的抑制作用。AT-肝素复合物不仅是因子a和a（共同通路）最强的抑制剂，它还抑制a、a、a。标准肝素可加快抗凝血酶反应1000倍，但抑制a弱，而且会激活血小板和中性白细胞，也不能抑制体外循环中凝血酶的形成。经中心静脉导管注入肝素300U
15、/kg可立即起抗凝作用，据报道1min时ACT为564175s，而后逐渐增强，至4min达高峰（600134s），之后开始下降，10min时降至最低（505100s）。95%的病人显示肝素注入后4min时ACT值最高。有报道肝素不影响心肌收缩力，CO、SV无变化。但肝素可引起短暂血压下降，其原因可能有：1）制备肝素时加用防腐剂苯甲醇，它会增加细胞内CAMP产生扩血管效应；2）肝素能激活血浆激肽释放一激肽系统形成舒缓激肽，后者有强效的扩管作用，会引起低血压和SVR下降；3）牛肺或猪小肠粘膜肝素含有大量组织细胞并释放组胺；4）肝素与钙形成复合物引起低钙血症，可导致血管张力下降。心收缩力减弱和血压下降，如给肝素时加钙可减少血压下降。由于肝素来自动物，有过敏史的病人易发生过敏反应，尤其是既往用过肝素，血中已有的IgE抗体与肝素再次相遇，即产生免疫反应释放组胺。肝素的高敏反应可表现为发热、寒战、荨麻疹或过敏性休克。据认为低分子量（120015,000D）很少产生过敏反应。虽然肝素过敏反应确有发生，但最常见者仍是轻度血压下降，只要用小量血管收缩药或经主动脉插补充容量，便很容易对抗，如果心血管情况不稳，即可尽快开始体外循环。虽然肝素的表观容积分布小，提示大量滞留在血浆房室内，但动物实验证明肝素经网状内皮系统摄取，并大量沉积于毛细血管内皮细胞膜内。由于测定方法的缺陷，使肝素摄取、代谢
