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1、视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病。NMO的病因主要与水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）相关，是不同于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的独立疾病实体。NMO临床上多以严重的视神经炎（optic neuritis，ON）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高。传统概念的NMO被认为病变仅局限于视神经和脊髓。随着深入研究发现
2、，NMO的临床特征更为广泛，包括一些非视神经和脊髓表现。这些病变多分布于室管 膜周围AQP4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等。AQP4-IgG的高度特异性进一步扩展了对NMO及其相关疾病的研究。临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性，例如单发或复发性ON（ON/r-ON） 、单发或复发性LETM（LETM/r-LETM）、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM等，它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为NMO。2007年Wingerchu
3、k等把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）。在随后的观察研究中发现：（1）NMO和NMOSD在生物学特性上并没有统计学差异；（2）部分NMOSD患者最终转变为NMO；（3）AQP4-IgG阴性NMOSD患者还存在一定的异质性，但目前的免疫治疗策略与NMO是相似或相同的。鉴于上述原因，2015年国际NMO诊断小组（IPND）制定了新的NMOSD诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD，它是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗
4、体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病谱。鉴于AQP4-IgG具有高度的特异性和较高的敏感性，IPND进一步对NMOSD进行分层诊断，分为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组，并分别制定了相应的诊断细则。1、NMOSD的流行病学特征目前为止，国际上尚无准确的NMOSD流行病学数据，从已有的小样本流行病学资料显示，NMOSD的患病率在全球各地区均比较接近，约为（1-5）/（10万人年），但在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。在特发性炎性脱髓鞘（IIDDS）疾病构成比例上，NMOSD明显高于白种人群。如在NMOSD:MS比例上，白色人种约为1:100，非白色人种约
5、为40:60。在性别构成上，NMOSD女性明显高发，女男患病比例高达（9-11）：1。NMOSD首次发病见于各年龄阶段，以青壮年居多， 中位数年龄为39岁。NMOSD常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。NMOSD为高复发、高致残性疾病，90以上患者为多时相病程；约60的患者在1年内复发，90的患者在3年内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢体功能障碍、尿便障碍。2、NMOSD的临床表现及分型2.1 NMOSD的临床表现与MRI影像特征NMOSD有6组核心临床症候，其中ON、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像表现最具特征性。需要强调的是每组核心临
6、床症候与影像同时对应存在时支持NMOSD的诊断特异性最高，如仅单一存在典型临床表现或影像特征，其作为支持诊断的特异性会有所下降（ON的MRI特征可以为阴性，后三组临床症候可以为阴性）。结果见表1、 图1-3。2.2 NMOSD的临床表现形式2.2.1 NMO：传统NMO被认为病变仅局限于视神经和脊髓。早在18世纪，由德维克和他的学生高尔特描述了一组临床上单时相快速进展的严重的视神经和脊髓受累病例并最终命名德维克氏病（Devic disease）。随后研究发现80-90的NMO病例临床表现为多时相复发过程，约50合并有脑内受累表现。2.2.2 ON/r-ON：部分NMOSD在疾病的某一阶段或是整
7、个病程中均表现为单一的视神经受累症候。ON可以为单次或复发病程，每次ON发作可为单眼、相继双眼或同时受累。部分病例在随后病程演变过程中出现其他部位受累表现。2.2.3 TM/LETM/r-LETM：部分NMOSD病例在疾病的某一阶段或是整个病程中突出表现为单一的脊髓受累症候。临床可以为单次或多次病程，影像学病变长度多超过3个椎体节段，且多为横贯性受损。部分早期病例脊髓受累长度可以短于3个椎体节段或不完全横贯受累。部分病例在随后病程演变过程中出现其他部位受累表现。2.2.4 延髓最后区综合征：部分NMOSD 病例在疾病的某一阶段或是首次发作中突出表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等与影像对应的延髓最后
8、区受累症候及体征，部分病例可与脊髓病变相连续，亦可无任何症候。2.2.5 其他脑病类型：部分病例在疾病的某一阶段可以单独或合并出现与NMOSD脑内特征影像对应的临床症候。（1）脑干及第四脑室周边症候：头晕、复视、共济失调等；（2）下丘脑症候：困倦、发作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体温调节障碍等；（3）大脑半球白质或胼胝体症候：淡漠、反应迟缓、认知水平下降、头痛等；（4）可无任何症候。在临床观察中，以上几种类型可以以不同形式组合；合并或不合并AQP4-IgG阳性；合并或不合并风湿相关自身免疫性疾病， 如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等；合并或不合并风湿自身免疫性相关抗体阳性，如ANA、S
9、SA、SSA等情况。2.3 NMOSD的实验室检查2.3.1 脑脊液（CSF）：多数患者急性期CSF白细胞10106/L，约1/3患者急性期CSF白细胞50106/L，但很少超过 500106/L。部分患者CSF中性粒细胞增高，甚至可见嗜酸粒细胞；CSF寡克隆区带（OB）阳性率20，CSF蛋白多明显增高，可大于1g/L。2.3.2 血清及CSF AQP4-IgG：AQP4-IgG是NMO特有的生物免疫标志物，具有高度特异性。目前检测方法众多，公认的特异度和灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光法（cell based transfection immunofluorescence assay，C
10、BA）及流式细胞法，其特异度高达90以上，敏感度高达 70。酶联免疫吸附法测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）AQP4-IgG较敏感，但有假阳性，用其滴定度对疾病进展和复发预测评价尚有争议。因此，对ELISA 结果中低滴定度的AQP4-IgG阳性病例和不典型临床表现者应该谨慎判断。推荐采用CBA法检测AQP4-IgG或两种以上方法动态反复验证。2.3.3 血清其他自身免疫抗体检测：约近50NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性，如血清抗核抗体（ANAs）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等。合并上述抗体阳性者更倾向于支持NMOSD的诊断
11、。2.3.4 NMOSD是否存在异质性一直存在争议：临床观察发现，有20-30的NMOSD患者AQP4-IgG阴性。最近报道AQP4-IgG阴性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体阳性较高。这些病例发病更年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻，复发不频繁，临床上亦有肿瘤合并AQP4-IgG阳性或合并N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进一步观察研究。2.4 NMOSD的视功能相关检查 （1）视敏度：（最佳矫正）视力下降，部分患者残留视力小于0.1。严重者仅存在光感甚至全盲
12、。（2） 视野：可表现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。（3）视觉诱发电位：多表现为P100波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应。（4）OCT 检查：多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。3、NMOSD的诊断NMOSD的诊断原则：以病史、核心临床症候及影像特征为诊断基本依据，以AQP4-IgG作为诊断分层，并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断，还需排除其他疾病可能。目前国际上广为应用的相关诊断标准主要有以下几种。3.1 2006年Wingerchuk等制定的NMO诊断标准（1）必要条件：1）视神经炎； 2）急性脊髓炎。（2）支持条件：1）脊髓MRI异常病变超过3个椎体节段以
13、上； 2）头颅MRI不符合MS诊断标准；3）血清NMO-IgG阳性。具备全部必要条件和2条支持条件，即可诊断NMO。3.2 2015年国际NMO诊断小组（IPND）制定的NMOSD诊断标准 见表2。新的标准将NMO纳入NMOSD统一命名，以AQP4-IgG作为分层，分为AQP4-IgG阳性与阴性组，列举了6大临床特征性表现，其中ON、急性脊髓炎及延髓最后区综合征最具特征性。强调影像学特征与临床特征的一致性，对AQP4-IgG阴性NMOSD提出了更加严格的MRI附加条件。此外，伴随自身免疫疾病或自身免疫抗体阳性患者，CSF细胞数轻度升高及视神经轴索损害等证据亦提示支持NMOSD诊断，最后强调了除
14、外其他疾病。需要指出的是，无论是2006年NMO诊断标准还是2015年NMOSD的诊断标准均存在着一定的诊断特异度及敏感度问题，2015年NMOSD诊断标准着重强调了AQP4-IgG的诊断特异性，但是任何一项化验检查均存在一定的假阳性及假阴性情况。所以推荐对AQP4-IgG进行多种方法、多时间节点重复验证。此外，新的NMOSD诊断标准亦无法规范下列情况的疾病分类归属问题：对于AQP4-IgG（ ）病例：（1）无临床症候；（2）合并肿瘤 自身免疫脑炎抗体（ ）等。对于AQP4-IgG（-）或未知结果病例： （1）临床发作 无前3项核心症候 有/无影像支持；（2）临床发作 核心症候 无影像支持；（
15、3）临床发作 无DIS或rON；rLETM。对于上述情况，均不符合2015年NMOSD标准的脱髓鞘疾病，建议定期进行临床、影像及免疫标记物的随访观察，并进一步查找证据和其他可能疾病相鉴别。4、NMOSD的鉴别诊断对于早期NMOSD或临床、影像特征表现不典型的病例，应该充分进行实验室及其他相关检查。注意与其他可能疾病相鉴别，并进行动态随访。4.1 不支持NMOSD的表现 见表3。4.2 相关鉴别疾病（1）其他炎性脱髓鞘病：MS（表4）、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘等；（2）系统性疾病：系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、结节病、系统性血管炎等。（3）血管性疾病：缺血性视神经病、脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等；（4）感染性疾病：结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等；（5）代谢中毒性疾病：中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernick脑病、缺血缺氧性脑病等；（6）遗传性疾病：Leber视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等；（7）肿瘤及副肿瘤相关疾病：脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等；（8）其他：颅底畸形、脊髓压迫症等。5、NMOSD的治疗NMOSD治疗应该遵循在循证医学证据的基础上，结合患者的经
