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1、有机硅压敏胶的流变学研究以及把药物加入粘结层作为一种手段来表征胶黏剂性能Kwong Yat Ho, Kalliopi Dodou摘要压敏胶黏剂是用于制定透皮贴剂(允许在皮肤上连接一个补丁)的粘弹性聚合物。 建立粘弹性参数和粘合性能相关的标准。在这项研究中，用两种不同粘性属性的 硅胶来实现对粘合性能的检查。Chu and Dahlquist对高、低粘度的硅胶(BIO-PSAHigh Tack 7-4302 and BIO-PSALow Tack 7-4102 )进行测定，并与标 准记录作比较。准备用高粘度胶黏剂结合去甲替林盐酸或对乙酰氨基酚进行药物 植入胶黏层。也检查药物的添加量对胶黏剂粘弹性的
2、影响。高粘度胶黏剂表明了 与所建立的标准的一致性，虽然在Chu的描述中，粘弹性模量有一个修改范围。 低粘性胶黏剂的检验表明它不具备在皮肤上粘接的适当粘弹性能。药物进入胶黏 剂造成它的浓度依赖性增加，凝聚力增加。这种效果在药物测试的理化性能上是 独立的。关键词:压敏胶；硅聚合物；药物在胶黏层；粘弹性；流变学；透皮吸收1介绍压敏胶是贴剂系统的一个重要组成部分。压敏胶的粘结性能普遍用粘结强 度、剥离强度、剪切强度来检测。(Muny, 1999; Minghetti et al., 2004;Venkatraman and Gale, 1998).粘性是胶黏剂在皮肤上瞬时附着力的一个衡量。 它是一种具
3、有独特属性的有机硅压敏胶，因为根据定义，这种对压力敏感的胶黏 剂只有在室温下粘(Satas, 1999)。剥离力是用来测量，在经过一段时间后，胶 黏剂从皮肤上移除时所需的力。剪切强度反映了粘结强度或胶黏剂在没有笼压 下，去除后没有任何残留时，保持连接的能力。粘度，剥离力和剪切力不属于压敏胶的固有特性，但是胶黏剂体积和表面特 性的一种反应。因此它们在检测压敏胶性能的适应性上遭到了质疑。压敏胶的粘 弹性决定它们附着在皮肤表面，决定它们的使用期限，从而影响整个药物传递过 程。压敏胶的粘弹性能使它们表现出固体和液体行为，这依赖于变量，如温度和 给定应力下的频率。这种压敏胶的行为可以通过粘弹性参数，如弹
4、性模量(G1 )和 粘性模量(G2)，和蠕变柔量(J)来描述。弹性模量描述固体性能而粘性模量描述 胶黏剂中类液体的性能。粘结程度和压敏胶粘弹性之间存在一种相关性。粘性或粘结是一种低速率传 递过程，其中的胶黏剂应该是类似于液体状的，这样能够充分流动从而促进自身 和皮肤之间的亲密接触。剥离是一个高速率过程，其中的胶黏剂应该具有很强的 固体性质，即有粘着力和强的内聚力。粘弹性参数上这些特征的解释表明低振动 频率与粘性相关而高频率与剥离过程相关联。因此，粘性模量应该在低频率下占 主导地位(G2Gi)，弹性模量应该在高频率下占主导地位(GiG2)(Chu, 1991)。此 外，在整个应用期间，压敏胶应该
5、保持附着在皮肤上而没有任何蔓延，去除后不 应该有任何残留物。它应该有适当的剪切性能，在流变研究中，胶黏剂的蠕变(冷 流)在低应力值下应该足够小。压敏胶性能的要求已经用天然橡胶和树脂量化， 同时已经在Chu and Dahlquist的标准报告中有所描述(Chu,1991; Dahlquist, 1999)。Chu的标准：(i) G1(w =0.1rad/s) 2 - 4X 104Pa,and(ii) 5G1(3 =100)/G1(3 =0.1)300Dahlquist的粘性标准：G110-5Pa-1,在低频率下，这与Chu 的标准相似。有许多不同的贴剂设计，包括药物胶黏剂和储存系统。在药物胶黏
6、剂的设计 中，目标药物与胶黏剂混合从而形成一个药物粘结层，只有当药物具备一定的理 化和治疗特性时，它才能经过皮肤被释放。而两种具有不同的理化性质的药物和 药物潜在的治疗优势在这项研究中的得到了应用(图表1)。ParacetamolNortriptyline HC1图表1.模型药物的结构(对乙酰氨基酚和去甲替林盐酸)去甲替林盐酸含氨基酸组还有一个庞大的疏水芳基成分。对乙酰氨基酚有一个酰 胺组合酚组，其分子量低，也比去甲替林盐酸小得多。表1 去甲替林盐酸和对乙酰氨基酚的物理化学和治疗性能以及经皮肤被动传 递的理想药物性能性能理想去甲替林盐酸对乙酰氨基酚分子量0.1 mg/ml20 mg/ml14
7、mg/mllogKo/w2 to 31.70.49熔点200 C213-215C169 - 170C每日剂量10mg10 - 75mg60mg表1显示了所选择的药物特性与理想药物的理化特性以及经皮肤被动传递的治 疗要求的比较。去甲替林盐酸是一种三环类的抗抑郁药物。最近的一项研究表明， 透皮尼古T(21mg/天)联合治疗和口服去甲替林盐酸(25 - 75mg/天)在戒烟治疗 期间，吸烟中毒症状明显减少。这为那些单一通过尼古丁透皮治疗失败的吸烟者 提供了一个选择(Prochazka et al.,2004)。去甲替林盐酸作为一种透皮补丁， 既可以单独使用，也可以与尼古丁相结合。因此可能提高病人的顺
8、应性。儿童遗 尿症(10 - 35 mg/night)为去甲替林盐酸的透皮吸收提供了另一个潜在的治疗配 方。去甲替林盐酸，像大多数抗抑郁药，它需要一个循序渐进的停止管理疗程。 这是因为肠胃紊乱和突然停止口服会引起其他副作用。透皮抗抑郁药的管理是有 利的，因为停止不会带来相同的副作用。对乙酰氨基酚是一种广泛适用于成年人 以及儿童的止痛和退烧药物。它是儿童发热后快速免疫的首选药物(60 mg every 4-6 h)。对乙酰氨基酚目前可用于口服和直肠剂量的形式。这种透皮路线可以 为患有腹泻、呕吐或拒绝口服的儿童提供有用的替代途径。从一只小老鼠身上制 定的对乙酰氨基酚的透皮补丁初始药代动力学数据已经
9、报告出来了。(Sintovet al., 2003)在我们的研究中，用于胶黏层(表2)的去甲替林盐酸和对乙酰氨基 酚的量是在规定的每日剂量下准确设定的(表1)。硅胶的相对惰性和风险很小， 同时又不与其他补丁成分相兼容。(Tan and P ster, 1999)它们是由聚合物(聚 二甲基硅氧烷)和硅树脂组成的(图表2)。图表2：硅胶的结构硅树脂具有高的玻璃化转变温度(Tg)，但是聚合物有低的Tg。硅胶的性能依赖 于聚合物中硅树脂的比值。高分子聚合物(BIO-PSA High Tack 7 -4300 with 55/45 ratio)给出了一种柔软但粘的胶黏剂。而高树脂含量(BIO-PSALo
10、w Tack 7-4100 with 65/35 ratio)给出了一种不是很黏但很强的胶黏剂。在这项研究中，我们调查了流变学方法在药物进入胶黏层的压敏胶性能检测 上的应用。胶黏剂性能是影响透皮吸收的一个重要因素，直接关系到药物输送和 治疗效果。但不存在一致的方法去检测胶黏剂的性能(Wokovichet al., 2006)。 一系列的粘弹性测试已经被执行，与药物混合的胶黏剂的动态力学相关的粘合性 能也已经进行。氨基酸组兼容的有机硅压敏胶被用来预防所选药物硅醇组和胺组 之间氢键的相互作用。在这项研究中，用粘弹性参数的变化来描述有潜力药物聚 合物的相互作用。这项研究的宗旨是表征胶黏剂粘弹性为的特
11、征以及确定药物在 粘结层的添加量对粘弹性能的影响。表2药物用量和高粘性胶黏剂中的药物浓度药物十胶量(mg)药物量(mg)浓度(%,w/w)去甲替林盐酸2080502.351337503.61630804.717701507.8107012010.1144040021.75对乙酰氨基酚19861004.8139220012.6153045022.7171080031.92材料及方法2.1材料The BIO-PSA7-4302 High Tack and BIO-PSA7-4102 Low Tack 乙酸乙酯硅胶Dow Corning Corporation (Midland, USA)去甲替林盐
12、酸Sigma对乙酰氨基酚Merck含氟 SCOTCHPAK 9742 离型纸 3M (St. Paul, USA) 2.2校准图的准备与干胶相对的液体胶黏剂的标定图已经制定出来了。准确在有离型纸作为保 护膜的玻璃容器中称量4或5个样品，用电子天平准确称量平行板，衬板、液体 胶的质量。每个样品中的十胶则定在制备好4小时以后、隔夜、15天后称量 2.3药物在胶黏层的制备药物和液体胶在称量后混合在一个小烧杯中直至混合均匀。药物与胶黏剂的 混合物被转移到一个衬垫，并让其干燥过夜。干胶中的药物浓度使用校准曲线精 确计算。每一种用于制备药物在粘结层的药物量是治疗剂量的代表(表1)。表2 显示了药物的使用量
13、以及在高粘度胶黏层中的药物浓度。每一层分3个样本来进 行流变行为的测量。2.4流变实验用高级流变仪对干散的硅胶和药物在胶黏层进行流变测量。(MalvernInstruments, Malvern, UK)。连接到一个水浴箱上，同时定位水浴2000升压， 所有的测试，除了温度扫描实验，都在32 土 0.1C(皮肤表面温度)下进行。一 个直径为20毫米，间隙为1000微米的不锈钢平行板被使用。高粘度胶黏剂也被 用直径为40毫米，间隙为1000微米(HT*)和直径为20毫米，间隙为500微米(HT*) 的平行板进行研究。振动流变和蠕变测试用于表征胶黏剂的粘弹性能。利用流变仪对在正弦变形下的样品进行测
14、试。对每个胶黏剂和药物在粘结层的变形进行应力幅扫描。*应力幅扫描 使用应力幅扫描测定样品的线性粘弹性区域(LVR)。即在剪应 力(10 - 10,000 Pa)的范围内，恒定频率(1Hz)温度(32 C)条件下测定样品。*单一频率 样品在一个恒定频率(f=1和10Hz),温度32C，剪应力在 1000Pa下，作检测300秒。粘弹性模量G1、G2和相位角0作为确认弹性行为时 间的参考。单一频率的实验也采用-5至75C在2C/分的温度梯度下进行，并 且确定了 G1=G2时的温度。*频率扫描 样品在一定范围内波动(0.1-100 Hz)，然后在温度-5, 5, 15, 25, 35, 45, 55,
15、 65和75C下扫描。从32C的频率扫描中，G1=G2时的交叉频 率已经被确定。在特定的频率下，粘弹性材料的弹性和粘性相当于45的相位 角。为有效的研究震荡，松弛时间tR应该比测试时间短，主曲线是来自tR= 1/(2 n f*) = 1/3，在不同温度下的自由扫描频率，再根据时间温度叠加原理描述。 主曲线的粘弹性模量超过对规定幅度的频率。2.5粒度分析将少量药物粉末均匀撒在玻璃片上并用一个覆盖膜保护。药物颗粒大小是用 一个装有目镜的M4000-D显微镜来观察的(Swift Instruments International S.A.)。去甲替林盐酸用(10X)10倍的物镜，对乙酰氨基酚用(4X)4倍的物镜。 2.6高粘度胶黏剂中药物的溶解研究准备一些用高粘度胶黏剂形成的不同药物浓度的胶黏剂。相当于十胶中浓度 在0.1%和5%(w/w)之间。将几个混合液滴均匀地分散到显微镜幻灯片上，然后用 装有(10X )物镜的显微镜观察。3结果3.1校准图高粘度和低粘度胶黏剂的校准图如图1和2。液体胶干燥4h、过夜、15天后表 明重量均约为60%，所以隔夜干燥就足够了。高粘度胶黏剂中去甲
