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1、免疫抑制剂介绍免疫抑制剂是一类通过不同途径非特异性地抑制机体免疫功能的药物，包括化学免疫抑 制剂及生物免疫抑制剂，主要用于防治移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。可作用于免疫 反应过程的不同环节这些免疫抑制剂多为化学制剂或抗生素，是临床上器官移植后免疫抑制 方案最常见和最基本的免疫抑制用药，其中很多药物是各种免疫抑制方案的基础用药。最基础免疫抑制剂我们已经非常熟悉了。 上一次介绍过的 ，就是激素。 超生理剂量的肾上腺糖皮质激素具有免疫抑制作用，是最常用的免疫抑制剂之一。其作用机制如下：抑制巨噬细胞吞噬、处理抗原。溶解破坏淋巴细胞，使淋巴器官 萎缩；抑制淋巴细胞的分裂、增殖及抗体的形成；干扰补体参
2、与免疫反应；通过其抗 炎作用，抑制免疫反应所引起的炎性反应。二、硫唑嘌吟（依木兰）的作用及对mg的疗效当激素控制重症肌无力不能达到一定的缓解程度，还有激素减量复发，病情到了中等以 上的患者， 医生会处方另外的免疫抑制剂，免疫抑制剂有很多种，一直以来国外和台湾香 港都用的硫唑嘌呤，就是依木兰。它用于增加类固醇的疗效：服用硫唑嘌呤的患者可用低剂 量强的松龙明显的摆脱症状，故此，可减少其发生不良反应的风险。这是最重要的作用，也是国内外医生的共识。硫卩坐卩票吟通过代谢产物6-巯基卩票吟发挥作用，能竞争性抑制参与细胞DNA、RNA合成 的次黄卩票吟；主要作用于处于增殖阶段的T、B细胞，诱导低淋巴细胞血症
3、。体外研究发现， 它可抑制T、B细胞表面受体的表达（CD2）,阻断丝裂原诱导的反应以及抗体反应。AZA 抑制抗原和丝裂原诱导的体外T细胞增殖反应其程度弱于环磷酰胺（CTX）。它具有轻度抗 炎效应，可能与单核前体细胞分裂的抑制有关。因为mg的发病机制和T、B细胞有密切关系。辅助T淋巴细胞会促使B淋巴细胞制造 AChR抗体和其他几种抗体，这些抗体就是我们发病的原因，这个问题我已经介绍过很多次 了，所以大家一定很清楚的。硫坐卩票吟在香港台湾和国外的名称不是依木兰，是AZA。硫坐嘌吟常用于激素应用无效、有激素反指征或需减少激素用量的重症肌无力病人，也 有的医师在全身型重症肌无力治疗的起始阶段就同时应用
4、激素和硫坐嘌吟。回顾性研究表明 硫坐嘌吟用于一线或二线治疗时， 70-90%的病人可获改善，但起效相当缓慢，长达3-12月。 与单用强的松病人相比，联合强的松和硫坐嘌吟的病人复发次数减少，缓解率增高，最终服 用的强的松剂量小。近期循证医学证据表明，硫坐嘌吟在重症肌无力的药物治疗中可作为长 期免疫抑制剂维持治疗的一线用药，有1-2级证据，A级推荐，硫坐卩票吟也是极少数说明书 上把重症肌无力列为其适应症的免疫抑制剂之一，其他诸如环磷酰胺、环孢霉素、他克莫司 （FK506）、cell cept甚至激素等免疫药物虽然广泛用于重症肌无力的治疗，但他们的说明书 上并未提及重症肌无力的适应症！（此话为上海华
5、山医院赵重波医生所言。）接下去是英国重症肌无力医生的一段话。硫坐卩票吟Azathioprine（依木兰）（也可见第13章）这种药物也可降低抗体水平，但至少 服用一年才能把它“甩开”。它有时用于那些不能单独用溴吡啶斯的明控制症状的患者，或 那些不能耐受类固醇的患者。通常，它用于增加类固醇的疗效：服用硫坐嘌吟的患者可用低 剂量强的松龙明显的摆脱症状，故此，可减少其发生不良反应的风险（Palace et al, 1998）。 与类固醇相似，硫坐嘌吟发挥出最大效应时，需逐渐减量。某些患者对硫坐嘌吟过敏,在最 初的几周可能会有反应, 出现发热，恶心，呕吐，缺少食欲或腹痛，这时必须停止服用。它 的副作用包
6、括肝脏损害和骨髓抑制, 刚开始服用时,每隔 1-2 周需要进行常规的血液学检测, 以后须每三个月检查一次（由家庭医生完成）。三、硫唑嘌呤（依木兰）的服用指导硫唑嘌呤开始服用的时候是要试探性用药的，这是因为约 10%的人有硫唑嘌呤-甲基转 移酶基因突变，酶活性降低，硫唑嘌呤代谢减低，毒性增加。白细胞减少和肝功能损害的副 反应出现。开始的服用量香港是25mg，国内没有25mg的片剂，一般都用50mg，这是非常 重要的。看见过论坛上有人开始用 100mg 出问题的。很多小医院的医生不懂得使用硫唑嘌 呤。25mg 或者 50mg 试探性治疗一个星期内如果没有强烈的副作用，化验血常规、肝功能 正常就可以
7、开始50mg-100mg的治疗。（这是普通体重人的治疗用量）。21天是一个非常重 要的副作用出现的日期，所以使用21天以后一定要检查血常规和肝功能。以后每3个月检 查一次。通常 3-6个月后可以有明显的疗效出现，这时候可以开始减激素。什么时候开始减硫唑 嘌呤没有一个固定的时间，要看病人的病情来决定的。减硫唑嘌呤后的反应和开始使用的时候一样，不是马上可以表现出来的，通常是半年以 后。这是减药复发的原因之一，因为很多人感觉症状缓解了就很快减药。四、硫唑嘌呤（依木兰）的副作用及预防无可非议的是硫唑嘌呤也有很多免疫抑制剂的副作用存在的。1. 掉头发 掉头发是其中的一种。但是，我认为掉头发比起股骨头坏死
8、的副作用来说是太轻微 了。掉头发的问题我没有好办法解决，医生也没有，但是和激素一起使用的人一般不会 掉头发的。减药后会改善。停药后会再长出来的。2. 对生殖系统的伤害 硫唑嘌呤有致畸作用，孕妇禁用。发生副反应的时候应该停止使用。硫唑嘌呤的致畸作用在停止服用后 4 个月后会消失。有些免疫抑制剂会永久性的伤害生殖系统，使得 男孩子的精子永久性的死亡，女孩子的卵巢纤维化，但是硫唑嘌呤不会，停下来4 个月 以后基本不会影响了。3. 白细胞减少和肝功能损害白细胞减少和肝功能损害才是重要的副反应，应该定期监测，一般3-4 个月一定要 检查一次血常规和肝功能。关于血液的副作用，如果肝功能和白细胞有严重问题，
9、是需要停药的。但是只是血 小板减少，只要不是非常严重的，可以服用叶酸来控制的，叶酸是维生素的一种，怀孕 的人都可以使用的，长期服用没有听说什么副作用。4. 轻微增加患淋巴瘤的风险任何患者长期服用，都可能轻微增加患淋巴瘤的风险（也可能是其它的癌症） ,但是 这样的副作用在治疗重症肌无力患者的调查中，台湾好香港医生都认为没有，因为我们 的用量非常小，如果是器官移植病人大剂量的使用才会有很少的可能性存在。5. 粘膜溃疡 硫唑嘌呤还有的副作用是粘膜溃疡，这是很多医生疏忽的问题。所有的粘膜都有可能溃疡的。这个副作用是可以预防的，维生素 B2 是最好的辅助治疗药物。不要等到副 作用出现了再治疗，预防是最重
10、要的，维生素 B2 几乎没有副作用，可以长期使用的， 已经出现了溃疡就要用复合维生素B治疗，这是有副作用的维生素，不能长期作用，症 状没有了改用维生素B2.6. 感染免疫抑制剂（激素在内）的免疫作用会使得病人的免疫力下降，硫唑嘌呤使用者也 会因为免疫力下降出现一些感染，最多的感染是尿路感染，还有霉菌感染。最严重的感 染是肺炎。当然不是每个人会发生的。a、尿路感染 尿路感染后一定要马上治疗，有人用三金片可以控制，我不知道这个 中药里面有没有西药成分。如果中药控制不了，可以用环丙沙星，当然沙星一类的抗生 素是和影响 mg 的，但是美国的医生认为环丙沙星是治疗尿路感染比较好的维生素，而 且对于 mg
11、 的影响很小。b、肺炎 使用激素和别的免疫抑制剂的病人感冒了要小心肺炎。咳嗽时间长，痰是 黄色甚至绿色的，感觉痰的气管深处的，胸口痛，发低烧（不一定所有的肺炎感染开始 都发烧的）等等的症状出现的时候一定要去医院检查肺部。c、霉菌 霉菌的感染多数是妇科部分的，念珠菌感染最常见。也有人口腔霉菌感染 的。念珠菌的治疗方法，现在国内有很好的药物。达克宁泡腾片和软膏是很好的治疗药 物。达克宁栓：有人说没有效果，估计是放置的位置不对，可以去医院让医生放的，自 己治疗就要知道后穹窿的位置在什么地方，这个问题可以去百度看看的。普通人治疗一 个星期有效，我们因为免疫受到了抑制，最好用两个星期。软膏可以外用，但不
12、能经常 用的。（注意事项：结婚的人老公要用软膏，两个星期治疗后你的内裤需要全部扔掉）手指甲脚趾甲的霉菌问题：这是比较难治疗的。我不知道国内的治疗霉菌最好的外 用药，但是我们一定不要用口服霉菌药，这是会比较严重影响mg的。我的经验是用指 甲油，透明的指甲油、洗甲水，几天用一次，很多人很快就清除了霉菌的。五、 总结：虽然有依木兰导致各种副作用的可能性存在。同样的，我们应该在这些潜在的风险和已 证实的疗效之间进行权衡（例如：能保持肌无力控制在好的状态和减少强的松龙的剂量）。 其它的免疫抑制剂还有些其它的免疫抑制剂，例如环抱素A、吗乙基麦考酚酯（骁悉）、氨 甲喋呤和环磷酰胺，通常仅用于无法服用上述一线药物的患者。这些药物并没有在重症肌无 力患者中进行较完善的测试研究，同时它们也有自己的副作用，部分原因是他们是更强大的 免疫抑制剂。我们真正需要的是只减少肌无力致病性抗体产生的智能化武器，而不是抑制所 有的免疫应答。只要你对硫唑嘌呤不在百分之十的严重副作用范围内，这个药是现在治疗重症肌无力和 激素配合使用的最好药物。
