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1、编号分子营养学（综述）题目：肠道黏液合成与分泌及其影响因素研究食品 学院营养与食品卫生学专业班级食硕1005学号S100109026学生姓名丁寅翼二二年一月肠道黏液合成与分泌及其影响因素研究食硕1005班丁寅翼 学号：S100109026摘要：肠道黏液层作为肠道上表皮细胞和肠腔内环境之间的第一道屏障，起着至关重要 的保护作用。黏液主要由杯状细胞分泌，杯状细胞的发育、黏液的合成与分泌，以及相关基 因的表达受到多重因素的影响。代谢综合征患者与健康者肠道内菌群结构不同，对于黏液层 的作用也不同。本文重点分析肠道黏液的分泌及其影响因素，并借此通过菌群结构的变化， 将一些代谢综合征与肠道黏液联系起来。关
2、键词：肠道黏液；杯状细胞；肠道菌群；代谢综合征从出生开始，人体肠道菌群就开始定植，且菌群结构复杂多变，其结构的变 化受到许多因素的影响，包括饮食、生活习惯等 1,2。不同人群的菌群结构是不 一样的，且在人体内的不同器官的菌群结构也有差异4-6。能否更好的摸清影响 肠道微生物结构的因素对于治疗一些复杂的慢性疾病有很大的帮助。越来越多的 研究高度关注到一些微生物对于宿主健康的影响。菌群失调和许多慢性疾病有 关，包括肥胖6,7,肠道炎症（IBD） 8,9,糖尿病。研究显示H, IBD患者、2 型糖尿病患者体内菌群结构均和健康人不同（图 1）。目前的研究同样关注到了 肠道菌群对于宿主的直接影响。例如菌
3、群可以保护机体免受1型糖尿病12。另有研究发现,代谢综合征均伴随着低度的局部炎症反应,这种炎症反应是 导致胰岛素抵抗发生的主要机制13-15。在肥胖、高血压等疾病均来源于一些致炎 性的细胞因子，包括肿瘤坏死因子a （TNFa）,白细胞介素-6 （IL-6）,以及单核 细胞趋势蛋白- 1 （ MCP- 1 ） 。这些细胞因子主要由巨噬细胞分泌16 。然而有关诱 导巨噬细胞分泌细胞因子的因素研究较少。但是可以肯定的是，肠道微生物是其 中一种主要的诱导物质。肠道微生物对于肠道先天及后天免疫系统来说是一种主要的刺激物。肠道微 生物要作用于肠道上表皮细胞，首先要通过黏液层。在肠道内部有一层黏液层， 构成
4、了肠道上表皮细胞和肠腔内环境的一道屏障。这层黏液是由产道杯状细胞分泌的胶体物质，主要是糖基化蛋白。这层黏液 层主要起到了保护、润滑的作用，且是肠道上表皮细胞和肠腔内环境物质交换的媒介17。如果黏液层被破坏，则会出现细菌移位，内毒素血症等病征，影响机 体健康。黏液层的粘弹性、聚合物特性主要是由于胶体组成物质糖蛋白黏液 素的存在。黏液素由肽骨架组成，包括了糖基化和非糖基化的部分，其中氧连糖 基化聚合物的占7080%。其中N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺、海藻糖、 半乳糖是组成黏液素的四种主要的低聚糖。黏液素低聚糖链末端通常是唾液酸或 硫酸盐，这也解释了黏液素在中性 pH 下表现的阴离子性质18
5、。1. 肠道黏液的保护作用及分泌过程1.1 肠道黏液的物理化学结构肠道黏液的保护作用主要取决于其理化性质。肠道黏液根据物理结构可分为 致密内层和疏松外层（图 2）。致密内层结构紧密，能够有效防止肠腔内细菌在 肠道上表皮细胞上直接定植。根据化学组成，可将黏液分为中性黏液和酸性黏液， 其中后者又可分为高度硫酸化的硫粘蛋白和非硫酸化的唾液酸粘蛋白 18。两种黏液素中，酸性黏液的保护作用更为重要，酸性黏液能够避免细菌以为，其中也别是硫酸化黏液很难被细菌糖苷酶或者宿主的蛋白酶水解19,20。在硫酸化黏液形成过程中，低聚糖链从高尔基体内的单糖供体，通过糖基转 移酶连接到黏液素上，而硫酸盐是通过高尔基磺基转
6、移酶从 3-磷酸腺苷-5磷酸盐转移至外围或骨架低聚糖链上21。Healthy controla Inflammatory bowel diseaseC Necrotizing enterocolitis Firmicutes口 Fusobacterian Actinobacteria 口 Verrucomicrobia 口 Proteobacteria图 1 一些代谢综合征患者与健康者体内菌群结构ERGoet cellMudn vocteHewty secreted mucusLoose mucus layer U00阿.mouM) Cor verted from stratified muc
7、us Vblumlnous by poieoiysis Bacterial hatxtatStratified mucus tayr450um, mouse)* BvU from newly secreted mucus Devoid of oacter la图 2 黏液层的致密内层与疏松外层1.2 肠道黏液的分泌有关研究表明，杯状细胞从发生到死亡只有一个分泌周期。杯状细胞的分泌 周期一个大致可分为三个阶段，首先，是在肠腺内起始阶段或合成阶段，此时黏 液合成速度超过聚集和释放速度;其次是中间阶段，细胞位于隐窝上部及绒毛下 半段，合成与释放几乎平衡，细胞内充满酶原颗粒;最后阶段，杯状细胞达绒毛
8、顶部或上部，黏液释放速度超过合成速度，细胞出现排空现象。在分泌周期过程 中，杯状细胞的结构因分泌期不同而变化，其表达结构也不相同，静止期细胞表 面有较多微绒毛，分泌期的表面则呈现凹凸不平的大皱褶，周边仍可见较长的微 绒毛，但分布不规整而且比较疏松22。杯状细胞分泌黏液分为两个单独的过程：简单胞外分泌（或基础分泌）和复 合胞外分泌。简单胞外分泌需要新鲜的黏液素颗粒的持续合成，黏液素颗粒沿着 顶端颗粒群移动。杯状细胞暴露于促黏液素分泌素下，开始进行复合胞外分泌， 该过程是分泌的加速过程，导致中心储存黏液素颗粒急速释放18。2. 影响黏液素分泌的因素研究发现有许多生物活性因子能影响黏液素的合成与分泌
9、，其中包括微生物、激素、神经肽、免疫因子（细胞因子和脂类）23。此外，黏液素基因MUC 基因）同样能影响黏液素的多样性，以及黏液层的流动特性。目前，主要的研究 重点在于微生物对于黏液合成、分泌和成分的影响，以及微生物对于MUC基因 表达的调节作用。正常的肠道微生物具有改善肠道屏障功能，抑制有害菌生长的作用24,25， 肠道细菌有黏附于肠黏膜表面的黏液层的趋势，因此正常肠道菌群能够定植在肠 粘膜上皮表面而不破坏黏膜上皮细胞，从而形成了机体的一道重要的生物屏障， 它和粘膜机械屏障、肠道化学屏障和免疫屏障共同构成人体肠道屏障。通过竞争 性黏附，增加定植抗性，正常菌群能阻止外籍菌及潜在致病性的需氧菌在
10、粘膜上 定植形成感染25。无菌动物的肠黏膜变薄，绒毛变细，黏膜隐窝变浅产生速度降低，上皮细 胞有丝分裂减少，黏膜再生作用减弱26,27。如果重新定植肠道菌群则粘膜萎缩状 况就能得到恢复27。2.1 肠道微生物影响黏液与杯状细胞通过组织化学研究中，将无菌动物和常规条件饲养的动物进行比较发现，无 菌动物的杯状细胞小于且少于常规条件下饲养的动物 28。这导致常规条件动物 的黏液层厚度约为无菌动物的两倍。这种形态学上的变化主要是由于没有肠道菌 的存在而引起的，如果对无菌动物植入共生肠道菌，黏液立刻得到调节，且黏液 形态正常化29。无菌动物和常规饲养的动物的黏液组成也截然不同（表 1）17。无菌条件下，
11、 结肠的中性黏液和酸性黏液的比值较高，且硫酸化黏液含量较高。 Sharma 和 Schumacher 的研究中30，“人类微生物大鼠”（无菌大鼠植入从人类粪便获得的 微生物）的含唾液酸黏液杯状细胞的数量大于无菌大鼠，这和小鼠结肠黏液模型 获得的结果类似（表 1）。此外。研究显示，饮食因素可能会影响杯状细胞数量 和黏液素多样性31,32，并且能够调节杯状细胞的分泌能力33。表 1 几种哺乳动物肠道黏液结构Ratio of neutral to acidic mucinRatio of sulfomucin to sialomucinUpper crypt2Lower cryptUpper cry
12、pt2Lower cryptSpecies and timeCGFCVGFCVGFCVfGFMouseFetus111Birth11l1RatPreweaning1ND1NDL1PostweaningProximal colon 1T1TlTDistal colon1Tl亠PigFetusNDNDNDNDBirth1ND1NDPreweaning1ND1ND1PostweaningCol on J 1ND1NDND 1:HumanFetus1NDNDBirth1NDNDPreweaningNDNDNDNDPostweaningProximal colon 1ND1ND1:Distal colo
13、n1ND1ND1ND 12.2 影响黏液素合成与分泌的微生物因素 黏液素为肠道微生物提供了多种生态学利益。黏液素低聚糖是直接的碳源和 肽源，以及外源营养素，包括维生素和矿物质，这些在黏液基质处浓度较高。定 植在黏液上的微生物可以避免被黏液的流动性迅速排出。因此，黏液定植微生物 能够获得很好的生长条件。不论是共生菌还是致病菌都能从杯状细胞合成并分泌 的黏液中获得特定的利益。Vibrio cholerae 的霍乱毒素是一种很有效的黏液促分泌素，能够通过 cAMP 依靠机制来诱发黏液素的大量分泌 34。霍乱毒素的调节作用主要是通过一种间 接机制，可能是作用于黏液神经或其他细胞 33，但是有研究显示霍乱毒素可能会直接提高黏液素的分泌35。 Listeria monocytogenes 的李斯特毒素 O 能结合 到绒毛细胞受体上，从而提高 HT29-MTX 细胞的黏液素胞外分泌。此外，另外 一种直接影响黏液分泌的微生物是肠道原生动物Entamoeba histolytica。E.histolytica能够通过依赖于蛋白酶C的通道直接诱发LS174T细胞释放黏液素抄。多种革兰氏阳性菌( Staphylococcus aureus，Staphylococcus epidermis， Streptococcus pyog
