肝素的合理使用

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1、抗凝药物的种类及合理使用1.1分类（见表1） 肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种 多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注 射，可分为三类。表1 肝素类抗凝药物的分类类别抗凝药物代表药物分子量（道尔顿）第一代普通肝素（UFH）肝素12000-15000第二代低分子肝素（LMWH）达肝素、依诺肝素、 那屈肝素、亭扎肝素3000-8000第三代肝素戊糖（HPS）磺达肝癸钠1728第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子 肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小

2、，仅1728道尔顿。1.2肝素类药物抗凝作用机制（见表2）1.2.1激活抗凝血酶IU（AT-UI）肝素类抗凝药物能与抗凝血酶m（AT-m）结合，催化灭活多种凝血因子。at有一个精 氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝 血因子（IIa、Xa等）失去活性。在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓 慢。肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血 酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。肝素和AT结合后可 以脱落参与再利用。肝素-AT复合物能够灭活多种凝血因子，其中Ila和X

3、a最易受抑制，但 机制有所不同。1.2.1.1灭活凝血因子Ila肝素、AT和凝血因子Ila只有形成三联复合物，AT才能发挥作用灭活Ila因子，而要形成 三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖单位，相对分子质量要大于 5400。而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ila因子。1.2.1.2灭活凝血因子Xa灭活凝血因子Xa，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Xa因子结合，不需要形成肝素、 AT和Xa因子三联复合物，对肝素相对分子质量大小没有要求。因此所有肝素分子只要含有 特殊的戊糖结构就可灭活Xa因子。1.2.2激活肝素辅因子II肝素能激活肝素辅因

4、子II而直接灭活凝血因子Ila。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊 糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子II介导的凝血因子Ila的灭活是相对分子质量依 赖性的，需要至少24个糖单位（相对分子质量7200以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机 制可起作用。1.2.3促进组织因子途经抑制物（TFPI）释放TFPI是体内主要的生理抗凝物质。肝素能够促进与内皮结合的TFPI的释放，TFPI与凝血 因子Xa结合并灭活Xa，形成TFPI/凝血因子Xa复合物，灭活与组织因子结合的凝血因子 a。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成。1.2.4其它分子量较大的肝素还可与血小板结合，既抑制血小

5、板表面凝血酶的形成，又抑制血小板聚集与释放，与血小板4因子（PF4）结合后可抑制PF4依赖性血小板功能，引起出血。还可 增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌细胞的增生，抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞促 进骨质丢失。此外，肝素还具有抗炎、调节细胞增殖作用、免疫调节、调节多肽生长因子 抗肿瘤转移等多种生物学活性和药理作用。表2肝素类抗凝药物的作用特点比较项目普通肝素低分子肝素肝素戊糖平均分子量（道尔顿）1200045001728 （分子量）抗凝特性抗Xa与抗Ila相似抗Xa抗Ila仅抗Xa抗Xa/抗Ila1:12： 1-4： 11:0抑制血小板聚集强弱无血小板4因子结合力强弱无骨细胞结合力强弱无普

6、通肝素是一种分子量不均一的混合物，相对分子质量范围3000-30000不等，绝大部分 在5400以上，既可以灭活凝血因子Xa又可以灭活凝血因子Ila,抑制凝血因子Xa和凝血因 子Ila的作用相似，且可抑制血小板聚集，与血小板4因子以及骨细胞结合力较强，易引起出 血及骨钙流失。LMWH相对分子质量范围4500-6500,平均4500左右，大部分在5400以下，与肝素相比具 以下作用特点：LMWH的25-50%分子所含糖单位小于18 （分子量小于5400），其更倾向于失 活Xa而不是Ila,故其抗凝作用不以监测APTT （部分凝血酶原时间）决定，而应监测Xa活性； 与血小板因子IV （PF4）亲和

7、力低，较少诱导血小板减少，其出血风险较普通肝素低； 可促组织型纤溶酶原激活物（t-PA）释放，能缩短优球蛋白溶解时间，有助于血栓溶解； 使骨骼钙丢失比肝素少。肝素戊糖是一种新的选择性凝血因子Xa抑制剂，但目前应用较少。同时，低分子肝素 相对较弱，肝素戊糖则无该作用。1.3常用药物我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（那屈肝素钙，速碧林）、依诺肝素 钠（克赛）、达肝素钠（法安明）。肝素钠为普通肝素的钠盐，那屈肝素钙、依诺肝素钠、达 肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表3）表3我院现有的肝素类抗凝药物品种药物来源规格平均分子量抗Xa/抗Ila肝素钠*猪肠粘

8、膜或牛肺中提取精制 的硫酸氨基葡聚糖的钠盐2ml： 12500U120001.0： 1低分子肝素钙（速碧林）经亚硝酸解聚法的肝素片段 的钙盐0.4ml： 4100IU （抗Xa单位）3600-50003.2： 1依诺肝素钠（克赛）经苄基化后进行碱解聚的肝素片段的钠盐0.4ml： 4000IU （抗Xa单位）3500-55004.1：1达肝素钠（法安明）经亚硝酸解聚法的肝素片段 的钠盐0.2ml： 5000IU （抗Xa单位）50002.4： 1*注：我院肝素钠尚有外用制剂，如肝素钠乳膏（海普林）、复方肝素钠尿囊素凝胶（康瑞保），因其具有抗凝、抗炎、抗过敏、抗增生及促进组织水合的作用，能改善皮肤

9、皮肤循环，促进新陈代谢，并能使胶 原结构变疏松，外用治疗冻疮、皲裂、溃疡、浅表性静脉炎、软组织损伤、肥厚性瘢痕等皮肤病。在此主 要介绍肝素钠的注射制剂。三种LMWH的抗Xa/抗Ila值有细微差别，其中伊诺肝素钠最高4.1： 1,达肝素钠略低为 2.4：1。有研究表明，抗Xa/抗IIa值越大，抗凝活性越强。但在临床应用低分子肝素基本 无差别。1.4药代动力学由于普通肝素和LMWH相对分子量的不同，使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同。不同 的LMWH制备工艺不同，因此化学结构上，它们虽有相同的主链，但末端侧链都不相同，低分 子肝素钙和达肝素钠均为5元环，而依诺肝素钠为6元环。因此肝素类抗凝药物有着

10、不同的药 代动力学特性。（见表4）表4 肝素类药物药代动力学比较参数肝素钠低分子肝素低分子肝素钙（速碧林）依诺肝素钠（克赛）达肝素钠（法安明）蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 结合力强弱弱弱T （h）1/2（以抗Xa计，单次给药）约13.542-4T (h)max2-433-53-4生物利用度（）2030近100近10090血浆蛋白结合率高（约80%）低低低通过胎盘或血脑屏障不通过不通过不通过不通过清除机制血管内皮系统（部分经肾脏）肾脏（少量代谢形 式或原型）40%肾脏（其中原 型 10%）肾脏剂量依赖性消除是否否略相关由表4可以看出，相对分子量大的普通肝素其药代动力学具以下特点：在体内可与多种 蛋白

11、质结合，血浆蛋白结合率高，生物利用度下降，抗凝活性降低；与内皮细胞、巨噬细胞 结合力很强，结合后即被灭活，另有相当大比例的普通肝素经与内皮细胞结合后由网状内皮 系统清除（快速饱和机制），故血浆半衰期缩短；只有部分经肾脏清除（慢速非饱和清除机 制），且消除半衰期随着剂量的增加而增大。这些特点使治疗剂量下的普通肝素抗凝反应为 非线性，抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例。相对分子量小的LMWH，同普通肝素相比，其药动学特点为：与血浆蛋白结合力下降，生 物利用度明显提高，达90%以上，使其具有良好的剂效反应关系；与血管内皮细胞、巨噬细 胞结合较少，被细胞灭活少，半衰期是肝素的2-4倍；主要通过肾脏途

12、径清除，消除半衰期 与给药剂量不相关或略相关。LMWH中，低分子肝素钙和达肝素钠的Ti/2相似，依诺肝素钠单一给药2与前两者相似， 但重复给药后T/可延长至7h。低分子肝素钙和依诺肝素钠的消除不受剂量2影响。达肝素钠 1/2 的生物利用度较低分子肝素钙和依诺肝素钠略低，且消除半衰期与给药剂量略相关。普通肝素和低分子肝素均不能通过胎盘或血脑屏障。1.5适应症、用法用量和禁忌症1.5.1肝素钠适应症、用法用量、禁忌适应症：血栓形成或栓塞性疾病；各种原因引起的）IC ；血液透析、体外循环、导管术、 微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝。用法用量: 深部ih：首次500010000U,以后每8

13、h 800010000U或每12h 1500020000U； 24h总量3000040000U； iv：首次500010000U后，或每4hl00U/kg, NS稀释； ivgtt： 2000040000U/d，加至NSlOOOml持续滴注；滴注前先iv5000U作为初始剂；预防性治疗： 防止腹部术后深部静脉血栓，术前2h先5000U皮下注射,但应避免硬膜外麻醉，然后每隔812h 5000U，共约7日。禁忌症：对本品过敏、有自发出血倾向、血液凝固迟缓、活动性出血及严重肝功能不全 者禁用。1.5.2低分子肝素药物的适应症、用法用量、禁忌症（见表5）表5低分子肝素类抗凝药物的适应症、用法用量和禁忌

14、症适应症低分子素钙（速碧林）依诺肝素钠（克赛）达肝素钠（法安明）预 防中度血栓形成危 险手术（腹部等手术）2850IU （0.3ml） /d ih， 首次约术前2h给药。平均 时间使用10日。0.2ml或0.4ml，ih qd （术前2h第1次 给药）一般持续 7-10 天术前1-2h 2500IU ih，术后每日晨 2500IU ih，直到可以活动（一般5-7 日或更长），后5000IU ih，qd，持续 12-140o咼度 血栓 形成 危险 手术髋、膝关 节置换 等矫形 外科术）38IU/kg/do 术前 12h、术 后12h各一次。后每天1次 用3 日，第4日起 57IU/kg/d；可持

15、续使用 或随后口服抗凝。0.4ml ih qd （术 前12h第1次给 药），可持续连续3 周术前晚间5000IU ih，术后每晚5000IU ih，直到可以活动（一般5-7日），也 可术前 1-2h 2500IU ih，术后8T2h 2500IU ih，后每日晨5000IU ih，最 多持续5周。其他2850IU （0.3ml），ih qd， 使用时间小于10日内科：有血栓栓塞 疾病史等患者2850IU (0.3ml)，ih qd0.4ml ih qd，持 续6-14日（至患者 不需卧床为止）血液透析血管注射。无出血危险或 血透持续4h者，透析开始 动脉端单次注射65IU/kg100IU/kg；高度出 血倾向，双侧 50IU/kg或单侧 75IU/kg ；出现纤 维蛋白环，再给 50-100IU/kgo慢性肾衰：血透不超过4h，30-40IU