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1、 一.我们在实验中估算一种药物或化合物的使用剂量的时候，差不多是来源于两条途径：一种方法为查文献，参考别人使用的剂量。有时有现成的，可直接用。有时没有我们所用动物的剂量，但有其它实验动物的。也有的是有临床用量的，但没有实验动物的。这样，我们就得进行换算。另一种方法就是根据自己或文献上有关急性毒性的数据来进行估算，以期采用适宜的剂量。二 不同动物给药剂量的换算：1. 折算系数法：A. 根据徐叔云教授主编的?药理实验方法学?中人和动物体外表积比值剂量表。对此表说明：a.此表所得到的比值是根据体外表积计算出来。 b.所有的比值都是根据点对点的关系计算出来的，即质量完全按照蓝色数字计算出来的，如果质量
2、有所改变时，比照值将会造成一定的偏差。c.表中数据的值=横栏动物的重量*给药剂量/竖栏动物的重量*给药剂量。d.给药剂量一般用mg/kg为单位，对于临床给药剂量有时单位为每天服用Xmg，要进行单位转换。如：质量为70kg的人每天服用50mg药物，应该如下转化：50mg/70kg= 0.7mg/kgB.根据上表进行剂量换算的方法：如：人的临床剂量为Xmg/kg,换算成大鼠的剂量：大鼠的剂量X mg/kg70kg0.018/200gX mg/kg70kg0.018/0.2kg6.3 X mg/kg.C.以上述方法类推可得到其他动物与人的剂量换算关系，如下表：D.2. 体外表积法：A. 原理：根据能
3、量代谢原理，人和动物的向外界释放的能量与体外表根本成正比的关系。很多研究指出：根底代谢率、热卡、肝肾功能、血药浓度、血药浓度_时间曲线的曲线下面积AUC、肌酐Cr、Cr去除率、血液循环等都与体外表积根本成正比，因此按照动物体外表积计算药物剂量比体重更为合理。B. 转换的公式为：a动物的体外表积/b动物的体外表积=a动物的给药剂量/b动物的给药剂量。 如：C. 体外表积=体型系数*体重2/3.各动物的的体型系数如下表：认为可能根据一定的经验数据总结出来D.计算举例：体重为70kg人的临床剂量为Xmg/kg,换算成200g大鼠的剂量：人的体外表积为：0.1(70)2/3=1.722大鼠的体外表积0
4、.09(0.2)2/3=0.0306体外表积比大鼠人0.0306/1.722=0.0177=0.018折算系数值就是用此种方法计算出来的200g大鼠的给药剂量=70kg*X*0.018/200g=6.3Xmg/kg3. 两种方法的比拟：A. 从结果的准确程度来说：应用体外表积法计算更加的准确。B. 从计算结果的方便程度来说，应用折算系数法更加方便。其实从上面的计算结果可以看出，折算系数也是按照体外表积计算而来，只是它应用了一个规定的质量值。当动物的质量发生变化时，用折算系数法得到的值与体外表积法就有一定的误差。C. 两种计算方法过程：如：以大鼠为例。设人的剂量为X mg/kg，体重70kg.
5、大鼠体重为150g时：按折算系数算：大鼠的剂量 6.3 X mg/kg 150g大鼠的总给药量为：0.156.3 X mg/kg0.945X mg按体外表积计算：大鼠的体外表积0.090.152/3=0.02525人的体外表积1.722体外表积比大鼠人0.025251.722=0.01466150g大鼠的总给药量为：X mg/kg700.01466=1.0262 X mgD.将折算系数法计算得到的剂量与体外表积得到的剂量相比拟可得：当大鼠体重在170230g范围内，按折算系数计算剂量的相对误差在5%以内；当大鼠体重在150260g范围内，按折算系数计算剂量的相对误差在10%以内；当大鼠体重在1
6、20300g范围内，按折算系数计算剂量的相对误差在15%以内；当大鼠体重在100340g范围内，按折算系数计算剂量的相对误差在20%以内。我们大多数情况下，大鼠在实验期间的体重在180250g。这样，我们按折算系数算出来的剂量，其相对误差不会超过10%.根本上能接受。如果比拟均匀，在180220g，那么相对误差在5%以内。这是完全可以接受的。故在以后做药代实验选择动物时一般选择200g左右为好。 4.小结A. 从以上的结果可以看出，由于在实验过程中，药物的溶解，给量准确性问题，误差在10%以内是完全可以接受的。故可以放心的使用折算系数法进行计算给药剂量的换算。B. 由于人的重量平均值到达70K
7、G。选择在60kg更为适宜一些。将折算系数表按人60KG折算后得到下表：不同实验动物与人的等效剂量比值注：剂量按mg/kg算动物小鼠大鼠豚鼠兔猫猴狗剂量比值60kg8.655.985.153.112.590.9981.78剂量比值55kg8.15.614.822.912.430.931.66二 不同给药途径之间的剂量换算：1. 原理：应用绝对生物利用度=药物吸收量/静脉给药量。在进行换算时，通常以静脉为参照，比拟其他给药途径占静脉的几分之几来衡量。2.有药理书上表示如下：以口服量为100时：皮下注射量为3050，肌肉注射量为2030，静脉注射量为25。3. 不同给药途径换算表根据实际经验换算：
8、说明：给药剂量可参照此表进行换算，但由于不同药物的生物利用度不同，有的口服吸收达80%左右，有的极低，此表只是取了一个平均值，导致有时按此表进行换算后得不到相差不多的结果。故给药剂量最好以实验数据为标准。 三.局部给药时剂量的换算：1. 有时候，我们做的虽然是在体实验，却是局部给药2.A.如果只是看药物在局部的作用如：烧伤，就和人体用相同的剂量。即用于人体多少面积涂多少药，动物也是多少面积涂多少药。不过，要注意一点，这是我们设想实验动物对此药敏感程度与人相同的情况下。B.如果是看药物透皮吸收，也就是说，把皮肤只当作一个给药途径，最终在体内发挥作用。由于此过程实际上就相当于体内给药了，仍然按前面
9、所述的等效剂量给药。 四 LD50和药效学剂量的换算：A. 对于一个全新的化合物，涉及药效学剂量的思路一般是先做出LD50，或最大耐受剂量MTD。 B.选择药效学的剂量：一般药理书上选择LD50的1/10，1/20，1/30的剂量作为药效学的高、中、低剂量。C.上述的选择有一个预试的过程，需要根据实验不断地调整剂量，有一作者的想法：a. 药物的疗效跟毒性都是相互的，一般选择药物的LD5引起动物5%死亡作为最高有效剂量。b. 药物LD5,LD1和LD50之间的关系：LD5s=0.05/0.95X LDs50=1/19X LDs50LD1s =1/99X LDs50如果S=1, 那么LD5大约为L
10、D50的1/20; LD1那么为LD50的1/100.如果S=2, 那么LD5大约为LD50的0.229; LD1那么为LD50的0.1.如果S=3, 那么LD5大约为LD50的0.378; LD1那么为LD50的0.219.如果S=4, 那么LD5大约为LD50的0.479; LD1那么为LD50的0.317.如果S=5, 那么LD5大约为LD50的0.555; LD1那么为LD50的0.399.如果S=6, 那么LD5大约为LD50的0.612; LD1那么为LD50的0.464.c.一般药效学的实验动物的死亡率不要超过5%，最好不要超过1%;S是决定药效随血药浓度增加而变化的趋势的程度的
11、参数，有些药物的S值大于2，这样算出的LD值会更接近于LD50.d.从保守估计，应用LD1，取S值为1，得到给药量为LD50的1/100. 对于S值大的药物有时药量可到达LD50的110，甚至15，这些是需要我们去摸索的。因为，毕竟毒理反响和药理效应的机理可能不同，其量效关系的变化规律可能不一样。 我们通常给的剂量大概是LD50的150120之间。D.对于中草药而言，可能很多时候测不到LD50，而是用最大耐受量来表示。以MTD的12或13作为药效学的给药剂量，在实践中观察效果。附：LD5与LD50之间换算关系：1.药理效应跟剂量或药物浓度之间存在一定的关系。这种关系不是完全地成比例，可能是效应
12、与浓度的对数成比例，也可能效应与浓度的对数亦不成比例，而是表现出一种这样的规律：浓度较小时，增加浓度药效增加不很明显；浓度中等时，增加浓度药效有较明显地增加；浓度较大时，增加浓度药效增加又不太明显；直到出现最大效应。这就是所谓的“量效关系或“浓度效应关系。2. 这种量效关系用公式A.V.Hill提出表示为:式中，Emax表示药物的最大效应；EC50表示到达50的Emax时的药物的浓度；C表示药物的浓度；上标S是表示浓度效应关系曲线形状的参数。3.毒理效应可以看作是一种特殊的药理效应。因此，我们将这一公式移植到急毒实验中来进行一些应用。对于一定大小的动物而言，一定的剂量与一定的血药浓度根本上成正
13、比的。所以，我们就以剂量来代替浓度进行计算。上式中，以LD50代替EC50，以LD代替C，那么得： 式中：Emax就是死亡率为100时的效应。相应地，LD5那么为死亡率为5时的效应；LD1那么为死亡率为1时的效应；LD50那么为死亡率为50时的效应。4. LD5与LD50之间的关系：E5 =0.05Emax=Emax.LD5s/LDs50+ LD5s得：0.05= LD5s/LDs50+ LD5s化简，得：LD5s=0.05/0.95X LDs50=1/19 LDs50同样地, LD1s =1/99X LDs50过程不是很了解。小结：1. 一个新的化学物质，首先测定出LD50，然后确定出药效剂
14、量，得出药物的较优给药剂量。2. 根据换算剂量先做动物实验看看结果如何，以某种药效为指标，得出剂量的优化，根据等效剂量换算得到给人的剂量。3. 做该药的体内药代过程，给出药物的经时过程，参数，得出药物的起效原因，在体内的消除过程，设计给药方案。不同给药途径之间的剂量换算应用绝对生物利用度=药物吸收量/静脉给药量的原理进行换算。根据实际经验换算得Tab. Tab.表 不同给药途径之间剂量换算估计值简表给药途径静脉口服皮下注射肌肉注射腹腔注射生物利用度估计全部进入血循环，无吸收过程2530%4050%左右80%左右8085%与静脉的剂量之比-3.34倍22.5倍左右1.25倍左右1.181.25倍
15、与口服的剂量之比0.250.33-0.50.60.320.40.30.35各常用实验动物折算系数的验证如下人70kg小鼠体型系数0.06标准体重20g=0.02kg小鼠的折算系数0.00253大鼠体型系数0.09 标准体重200g=0.2kg大鼠的折算系数0.018豚鼠体型系数0.099 标准体重400g=0.4kg豚鼠的折算系数0.031兔体型系数0.093 标准体重1.5kg猫体型系数0.082 标准体重2.0kg猫的折算系数0.076狗体型系数0.104 标准体重12kg猴体型系数0.111 标准体重4.0kg猴的折算系数0.163动物口服给药剂量 Y=70kgX人口服剂量(mg/Kg)K(折算系数)M动物Kg 这
