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1、第四章影响药物效应的因素药物在机体内产生的药理作用和效应是药物和机体相互作用的结果受药物和机体的多种因素影响。药物因素主要有药物剂型、剂量和给药途径、合并用药与药物相互作用。机体因素主要有年龄、性别、种族、遗传变异、心理、生理和病理因素。这螋因素往往会引起小同个体或是对药物的吸收、分布和消除发生变异导致药物在作用部位的浓度界同，表观为药物代谢动力学差异(phokion)：或是虽然药物浓度相同，但反应性不同，表现为药物效应动力学差异(on)。这两方面的变异，均能引起药物反应个体差异(nc士Wdudn)。药物反应的个体差异，在绝大多数情况下H是“量”的不同即药物产生的作用大小或是作用时间长短不同但
2、药物作用性质褴有改变，仍是同一种反应。但有时药物作用出现“质”的羞异产生了不同性质的反应。扯临床用药时，应熟悉各种因素对药物作用的影响，根据个体的情况选择合适的药物和剂量，做到用药个体化。一、药物制剂和给药途径第一节药物因素药物町制成多种剂型，采用不同的途径给药，如供口服给药的有片剂、胶囊、口服液；供注射用的有水刺、乳剂、油剂；还有拉翩释放速度的拄释剂。同一药物由于剂型不同、采用的给药途径不同所引起的药物效应也会不同。通常注射药物比u服吸收快、到达作用部位的时间快因而起效快作用显著。注射捌中的水溶性制剂比油溶液和混悬剂吸收快、起效时间短。口服制剂中的溶液剂此片剂、腔囊容易吸收。控释制剂是一种町
3、以控制药物缓慢、恒速或非恒速释放的制剂其作用更为持久和温和。药物的制备工艺和原辅料的不同也可能显著影响药物的吸收和生物利用度.如不同药厂生产的相同剂量的地高辛(dlz)片，口服后的血浆药物浓度可相差7倍(参见第二章囝214),201【】g的微晶螺内酯0p0hcl)胶囊的疗效可相当于100r峙普通晶型螺内酯.有的药物采用不同给药选径肘，还会产生不同的作用和用遗，如硫酸镁(斜ssn1%。)内服可以导泻和利胆.注射则引起止痉、镇静和颅内压降低。二、药物相互作用两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，药物之间的相互影响和干扰可改变药物的体内过程(吸收、分布、代谢和排泄)机体对药物的反应性，从而使药物的
4、药理效应或毒性发生变化。药物相互作用(d九1Ein,erection)主要表现在两个方面，一是不影响药物在体维中的浓度但改变药理作用，表现为药物效应动力学的相互作用。如B一肾上腺素受体阻断药通过竞争同一受体捕抗g,-肾上腺素受体激动药的作用。氟烷(h山th蛳日使B受体敏感性增强故手术时用氟烷静脉麻醉窖易引起心律失常。单胺氧化酶抑制药则通过抑制去甲肾上腺素fnO乃d心nalin曲失活，提高肾上腺素能神经末梢去甲肾上腺素的贮存量，因而增强那些通过促进去甲肾上腺素释放而发挥作用的药物的效应，如麻黄碱(ephcdnne)或酪胺fmi。、.二是通过影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，改变药物在作用部位的浓
5、度而影响药物作用.表现为药物代谢动力学的相互作用。如抑制胃排空的药物阿托品或阿片粪麻醉药可延缓台并应用时药物的吸收。血浆蛋白结合率高的药物可被同时应用的另一血浆蛋白结合率高的药物所置换，导致被置换药物的分布加快、作用部位药物浓度增高，毒性反应或临床效应增强。能抑制肾小管分泌的药物如Pi磺舒(probenecid)，可抑制青霉素分泌而延长其效应.也抑制其他药物如扰病毒药齐多夫定(zidovudine,AZT)等的分泌。药物相互作用对于那些药效曲线陡直或治疗指数低的药物.如抗凝药、抗心律先常药、抗癫痫药、锂和抗肿瘤药、免疫抻制药，可能具有重要的临床意义。一、年龄第二节机体因素年龄对药物作用的影响主
6、蟹表现在：新生儿和老年人体内药物代谢和肾脏排泄功能不全.大部分药物在新生儿和老年人中都会有更强烈、更持久的作用；药物效应靶点的敏感性发生改变；老年人的特殊生理因素(如心血管反射减弱)和病理因素(如体温过低)：机体组成发生变化。在老年人中，脂肪在机体中所占比例增大，导致药物分布容积发生相应的改变；老年人常需服用更多的药物.发生药物相互作用的可能性相应增加。新生儿体内的药物结合代谢能力的相对缺乏会导致严重的后果，例如：胆虹索与白蛋白结合的位点被药物置换后引起核黄疸。由氯霉索引起“灰婴”综台征是由于肝脏的结合代谢能力低下导致氯霉素在组织中蓄积而产生报高的药物旅度所致。肝微粒体酶活性随着年龄的增长而缓
7、慢降低，同时，由于脂肪在机体内的构成比例髓着年龄增长而增加，脂溶性药物的分布容积会增加.导致一些药物的半衰期随着年龄的增长而延长.如抗焦虑药地酉泮。经体表面积标准化以后，新生儿肾小球滤过率和肾小管最大分泌率均仅为成人的20%故主要经肾清除的药物在新生儿中的h。比成人长。足月产新生儿的肾功能在一周内达到成年人水平，早产儿的肾功能升高缓慢。因而，庆大霉素在早产新生儿体内自一长达18小时或更九.足月产新生儿约为6小时，成人仅为1叫小时。肾功能从大约20岁开始缓慢减弱，到50岁和75岁时分别降低约25%和50%n肾小球滤过能力的衰退引起药物经肾脏清除速率相应降低。老年人药物作用靶点的敏感性升高或降羝引
8、起反应性发生相应改变.如苯二氮革类(b0dj非eplnes)药物在老年八中更易引起精神错乱。降压药物在老年人中因心血管反射减弱常引起体位性低血压。二、性别女性体重一般轻于男性，在使用治疗指数低的药物时，为维持相同效应，女性可能需要较小剂量。女性较男性有较高比例的脂肪和较低比例的水也可影响药物的分布和作用。妊娠妇女除了维持妊娠的药物以外.其他药物的应用均应审慎.因为进入母体内的药物均能进入胎儿体内，凡能对母体产生即使是很轻微不良反应的药物都可能影响胚胎或胎儿的发育。在分娩过程中对母体使用的药物也可能对新生儿产生持久的作用，因为新生儿不仅体内对药物的代谢和排泄的功能不全.而且凼切断和母体的循环联系
9、而不能利用母体内消陈药物的机制。三、遗传因素遗传是药物代谢和效应的决定因素。遗传在药物代谢中的决定性作用是因发现同卵腰生于和异卵双生于对药物代谢的显著差异而被证实的.异卵双生子中安替比林(ar|bpynne)和香豆素(九)n)半衰期的变异程度比同卵双生子高争22倍。基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表锆的结构基础是药物代谢与反应的决定因素基因的突变可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白氨基酸序列和功能异常成为产生药物效应个体差异和种族差异的主要原因。1遗传多态性（Eenencpdlll印msm）药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要原因。
10、遗传多态性是一种盂德尔单基因性状，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多种等位基因引起并由此导致多种表型。表型是在环境影响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状。药物代谢醇的表型表现为催化代谢的活性大小，可通过测定其底物的代谢率确定；基因型是生物机体形表型是个体间药物代谢和反应差异的表现，而基目型则是反应差异的根本原因具有遗传多态性的常见药物代谢酶见表4一NE酰基转移酶（Ntvl口柏se一，T）是参与II相z酰化反应酌代谢酶。八体内T具有NATl自NAT2日种亚堑。“T2在体内参与T20多种肼类化合物和具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化台物的物澈活或弧话代谢，与一些药物的疔教自毒副作用密切相关，
11、同目也与某些癌症的遗传易感性相关。N盯镕性在人群中呈多志分布，人群被分为慢型L酰他代谢者、快型乙酰化代谢者和中间型乙酰化代谢者。亚洲人中幔型乙酰化代谢者的发生率为10吗0，而白种人达帅舯惭。T基因定位于人染色体8p2l.l-231,NA乃q为NAT2白g野生型等位基因其纯合子或杂合子构成了快型乙酰化代谢者，各种突变等位基因的组台则梅成慢型乙酰化代谢者。异烟肼、肼屈嗪、柳氮磺胺呲啶、氨苯砜和普普卡因胺等多种药物在体内经酰化代谢.NT遗传多态性可通过影响这些药物的血药浓度而影响其疗效和不良反应。CYP2D6早期称异睦胍氧化代谢酶.是cvp超采藤中的一种常见药物氧化代谢酶，它至少介导50多种药物的氧
12、化代谢包括常用的抗心律失常药、抗糖尿病药和抗精神病药。cP2D6基因的核苷酸变异有-的产生多拷mcYP2蹦，导致酶话性增高，成为“超快代谢者（m响一npmmcc女。1一）”；有的导致cYP2D6酶活性降低或缺失.成为“慢代谢者（poo曲dlz”，pM）”而不含核苷酸变异的则酶活性正常为“强代谢者（b。】一EM）”。酶活性的改变影响底物的体内代谢和药物效应。不同种族中PM的发生率不同.白人巾的PM发生率在5肾io%.而其他种族多在l纷2%。但是，导致CYP2D6酶活性降低的cYP2E610突变昔位基因频率在中国人群中高达50（白种人中的频率1），这种突变的广泛分布埘降低中国人群cYp2D6酶的平
13、均括性。cYP2c19也嚣s-美芬妥因氧化酶，是一重耍的具有遗传多志性的药物代谢酶。美芬妥因（m印h阳卜mMP）为抗癫痫药，是s_自R目种对映体组成的j昆旋体。卜MP经cYP2c19氧化生成4一羟美芬妥盟（4OHMI，）。cYP2c19酶活性在群巾g二态分布（目41）.存在EM和PM两种表型。白种人中PM的发生率为，蜘6%.黑人丹于门种人与东方人之间，而东方人中PM的发生章高达13%m*。cYP2c19遗传多态性是由多个sNp所引起，“cYP2（：T9*2自两种突变等位基因发生频率最高.编码几乎1的东方人和85%白人人群中的PM。许多抗抑郁药、抗癫痫药、抗焦虑药和抗消化性溃疡药经cYP2（：1
14、9代谢它们在体内的代谢与CVP2C19基因型有关，如地西洋、奥美扣唑等在野生型纯合子中的代谢清除率比野生型杂合子高.而后者又比突变等位基因纯合子高。这种影响可能导致临床治疗效应的差异。如奥美拉唑在cYP2c19突变等位基因纯合子病人中的溃疡愈合率和幽门螺旋杆菌根除率最高，野生型等位基因纯合于最低，而野生型杂台子则居中。编码药物受体的很多基因存在遗传多态性由此导致药物抬疗效应发生改变。如B受体的多态性政变B受体对激动药的敏感性而影响这类药在哮喘中*治疗作用。血管紧张素II的1型(T.)受体基目多态性引起血管对靖血管药击氧肾上腺素(ph叫ePhnne)的反应性改变，也影响血管紧张素转换酶抑制暂如培
15、哚昔利(p町lndopm)和钙通道阻滞药如尼群地平(眦n却眦)韵作用。2药物反应种族差异(rac吲dIHerencesmd兀_gresponse)种旗园衰包吉遗传和环境两个方面。不同种族具有不同的遗传背景(如不同的基因型厦相同基因型的不同分布频率)长期生话在不同的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和习惯，这些对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异(一m/eth肼m蠡)。不步药物的代谢和反应具有种族差异，如在乙醇代谢方面，服用等量的乙醇后中国人体内生成的己醛血浆浓度比自人更高，更容易出现面红和心悸。服用普蓁洛尔后的心血管反应中国人比白人更敏感
16、，而黑人的反应敏感性最差。药物代谢和反应种族差异的临床意义取决于药物治疗窗(thdaw)。药物反应种族差异已经成为临床用药、药品管理、新药临床试验和新药开发中需要重视的一个重要因素。美国FDA还在1995年批准丁首个根据种族差异开发的新药，即专门用于黑人心力衰竭的BiDil。与种族之间的药物代谢和反应差异比较同一种族内的个体差异更为显著和重要，如在u服同一剂量的普萘洛尔后.在白人和中国人中产生的血浆浓度平均值差异不到一倍但无论是在白人中还是中国人中服用同一普萘洁尔剂量后的个体间差异却可达到10倍。四、特异质反应特异质反应(lmosvncrasy)是一种性质异常的药物反应.通常是有害的甚至是致命的常与剂量无关即使很小剂最也会发生。这种反应只在极少数病人中出现，如氯霉隶(cM
