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1、多品种共线生产风险评估目录1. 前言2. 风险评估目的3. 风险评估范围4. 风险评估小组5. 评估流程6. 风险等级评估方法（FMEA ）说明7. 共线产品信息8. 共线的可行性9. 支持性文件10. 风险评估实施11. 风险评估结论1. 前言我公司冻干粉针剂生产车间，根据国家药品生产质量管理规范（2010 版）及可生产品种特性、工艺流程及相应法律制度级别要求，对厂房、生 产设施和设备进行了合理设计造型和布局，设计多品种多规格共线生产， 依据2010版GMP第四十六条（为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生 产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要 求合理设计、布局和使
2、用，并符合要求）规定，本着对生产安全和有效性 进行风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险意 见的控制措施，使生产质量及风险降低到可以接受的水平。2. 风险评估目的2.1. 评估厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性；2.2 .提出降低预防污染与交叉污染措施实施过程中可能发生质量风险的措施；2.3. 根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度。3. 风险评估范本次评估仅限于对冻干粉针剂车间多品种多规格（生物制品除外）共 线生产时可能存在的潜在风险的评估，其它与共线生产无关的质量风险不 在此次评估范围内。4. 风险评估小组本次质量风险评估项目为“多品种共线生产”，因此选择的成员
3、的资质应对该项目有相适应的科学知识及经验，为此特确定以下人员为本次质量风险评估小组成员：质量风险评彳姓名部门职务估小组成员组内职务签名日期5. 评估流程5.1. 列出公司在共线生产采取的防止污染与交叉污染、防止混淆与差错的措施；5.2. 对各项措施进行风险等级评估：本次进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析）；5.3. 提出预防质量风险发生的措施，以及根据风险评估的结果确定的验证活 动范围及深度。6. 风险等级评估方法（FMEA）说明进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析）， 它包括以下几点：6.1. 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整
4、性的风险；6. 2.风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其建立在严重程度、可能性 及可检测性上；6.3. 严重程度（S）:主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响。严重程度 分为五个等级：严重程度（S）描述毁灭性（5）直接影响产品质量，此风险导致产品不能使用，直接违反GMP 原则，危害人体健康。严重（4）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性 或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用；直接影响GMP原 则，危害产品生产活动。中等（3）影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可 跟踪性。此风险可导致产品召回或退回，不符合GMP原则， 可能引起检查或审计中产生偏差。微小（2）
5、尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质 量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此 风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。可忽略（1）尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量 要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生 较小影响6.4. 可能性程度（P）:测定风险产生的可能性。工艺/操作复杂性知识或小组 提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下 等级：可能性（P）描述发生率高（5）基本确定，每次均会发生。发生率较高（4）必然的问题，几乎每次都发生。发生率中度（3）反复出现的问题，通常会发生。发生率偏低（2）偶尔
6、出现的问题，有时会发生。发生率低（1）不太可能出现的问题，或很少发生。6.5.可检测性（D）:在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：可检测性（D）描述无法检测（5）不可能检测到难检测（4）问题总是检测不到，没有可行的检测手段，可认为是无法检测到的能检测（3）问题有时能被检测到，但是更倾向于检测不到。较易检测（2）出了问题有方法能检测到，发生的时候很有可能检测到。易检测（1）只要出了问题就能被检测到。6.6.RPN （风险优先系数）计算：将各不同因素相乘；严重程度*可能性程度*可检测性二可获得风险系数（RPN = S*P*D ）6.6.1. RPN 36或严重程度=5高风险水平：此为
7、不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高 可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于 确认已采用控制措施且持续执行。严重程度为5时，导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大等于 186.6.2.36 RPN 18中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或） 降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或 技术措施，但均应经过验证。6.6.3. RPN 17低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。7. 共线产品信息序号药品名称剂型规格备注1注射用鲑降钙素冻干粉针剂50IU全年生产2注射用鲑降钙素冻干粉针剂100 IU
8、全年生产3注射用胸腺五肽冻干粉针剂lmg/支全年生产4注射用亚叶酸钙冻干粉针剂100mg/ 支全年生产5注射用泮托拉唑钠冻干粉针剂40 mg/支全年生产6注射用生长抑素冻干粉针剂0.25mg支全年生产7注射用生长抑素冻干粉针剂3 mg/支全年生产8注射用苦参素冻干粉针剂200 mg/支全年生产8.共线的可行性8.1. 共线生产的全部8个品种规格均不是特殊性质的药品，如高致敏性药品 （如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药 品）或缶内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品，或某些激素类、细胞毒性 类、高活性化学药品；8.2 .共线车间具备了防止污染和交叉污染的措施，包括：8.2
9、.1. 车间各生产工序在生产结束、更换品种、规格或批号前，应彻底清理 及检查生产场所，每次设备检修或房间清场失效后也应清场，操作间内无 前次产品的遗留物，设备无油垢。8.2.2 .顶面、地面、回风口、水池、地漏、操作台、容器架，洁具架，消防栓外表，中间控制所用仪器仪表外表等无积灰。8.2.3. 使用的工具、容器、衡器清洁无异物，无前次产品的遗留物。8.2.4 .包装工序换品种、规格或批号前，多余的标签、说明书及包装材料等 应全部按规定处理。8.2.5 .室内不得存放与生产无关的杂物，各工序的生产废弃物按规定处理好， 并整理好生产记录。8.2.6 .更换品种时应彻底清洗设备、工具、顶棚、墙壁、门
10、窗及地面等。8.2.7 .凡清场合格的房间，门应常闭，人员不得随意进入。9.支持性文件序号文件名称文件编号备注1洁净区清洁SOP2质量风险管理标准3清场管理标准4过滤器滤芯使用管理标准5车间除菌过滤系统完整性测试SOP6车间工作服管理标准7清洁工具清洗、保存及使用管理标准8GMP培训管理标准9生产人员上岗培训管理标准10设备相关清洁操作规程详见具体设备的清洁类文件11物料相关管理文件详见具体物料管理类文件12清场相关操作规程详见具体清场的SOP类文件10.风险评估实施10.1. 评估要点10.1.1. 文件及培训的完整性。10.1.2 .设施设备清洁方法有效性及重现性。10.1.3. 设施设备
11、的清洁。10.1.4 .清洁剂的使用。10.1.5.清场的效果维护。10.1.6 .滤芯的管理。10.1.7 .物料的管理。10.1.8. 清洗工具及容器具的管理。10.1.9. 洁净服的管理10.2 .风险评估实施内容：多品种共线生产风险分析采取措施前编号子步骤风险影响S原因P控制措施DRPN风险水平采取的措01文件培训相关文件不完善无有效操作，产 品质量得不到保 证4制订相关文件不详细4制订详细可操作的相关文件464高风险完善各类相关文彳未做培训操作人员未按规定要求操作4未对相关文件进行培训3对相关操作人员培训对培训人员考核合格后上岗224中等风险生产人员一管理标准02设施设备清洁方法人员
12、操作的不规范。产品污染5人员变更、人员 培训不到位或 未严格执行清 洁程序。2人员必须经培训合格后方能上岗操作220高风险生产人员一管理标准清洁方法无可操作性。无法清洁干净，造成产品污染5清洁方法不利 于操作。31、详细的厂房清洁程序2、生产设备规定具体而完整 的清洁方法，对于需拆装设备 规定了拆装的顺序和方法230高风险各设备清洁SOP清洁效果不可靠残留超标，污染产品5每次执行清洁的效果不一致51、按照厂房、设备等清洁规程进行日常清洁维护2、QA检查，检查确认合格230高风险各设备清洁SOP各工序清场SOP03清洁不彻底导致污残留超标，污染产品5未严格执行清洁程序1QA检查，检查确认合格15
13、高风险各设备清洁SOP共用设施设备染与交叉污染生产人员上岗J标准清洁验证方案中对产品的清洁评估错误3在设备清洁验证中做好产品清洁验证的评估460高风险设备清洁验证各设备清洁验证使用前未确认设备状况残留超标，污染产品5没有合适的清洁检查方法3规定使用前检查设备清洁状况 的方法460高风险各设备清洁SOP设备清洁后保存时间过长导致清场失效3规定已清洁设备最长的保存期 限460高风险设备清洁管理彳04清洁剂清洁剂失效无清洁效果，污染产品5浓度配制错误；2明确规定各清洗剂的配制220高风险车间消毒剂配使用不同种类的清洁剂1配制清洁剂时必须二人复核 操作。210高风险清洁剂、消毒j准清洁剂残留超标残留超标，污染产品4未严格执行清洁程序2人员经培训合格后方能上岗操作324中等风险洁净区清洁S05清场效果的维 护清洁后到使用前的维护错误导致清场失效微生物超标，污染产品4人员培训不到位3人员经培训合格后方能上岗操作336高风
