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1、型糖尿病降糖治疗之心血管结局研究综述糖尿病是1世纪威胁人类健康的最具挑战性疾病之一，全球约有4亿2型糖尿病患者。心血管疾病是糖尿病患者的最重要死因，校正心血管风险因素后,糖尿病患者心血管风险约为非糖尿病患者的倍,40岁时诊断2型糖尿病患者生存期较非糖尿病患者减少6-7年。因此，我们需要循证的延缓疾病进展、改善生活质量、延长生存期而不引起有害副作用的治疗方略来更好的管理糖尿病。但是,降糖自身所带来的心血管风险减少获益尚未阐明,这一点至关重要。尽管英国前瞻性糖尿病研究(UKDS)表白增强血糖控制和血压控制减少2型糖尿病患者糖尿病并发症风险，但大多数药物实验纳入人群缺少普遍性,研究终点重要集中于生物
2、指标而非临床终点，并且持续时间短。这一状况在美国F和欧洲药物管理机构规定药物研究呈现心血管结局数据后得以改善。自上述规定呈现糖尿病药物心血管安全性数据条例出台后,针对2型糖尿病心血管结局研究的数目有了大幅增长。但是,大部分研究设计简朴,为安慰剂对照非劣性研究，旨在呈现药物短期无心脏毒性作用。这就意味着相对有效性、利弊随时间延长的平衡性、疗效的异质性以及药物长期副作用等基本问题不能得到解决。本文重要回忆已刊登的研究2型糖尿病降糖药物或方略心血管结局的实验，概述正在进行的研究及其局限性，并猜想将来也许更为有效的研究方向。已刊登的型糖尿病心血管结局研究1 .nversiGro Dabetes Pro
3、rmm研究Univesity GropDibees Programe研究刊登于10年,是首项2型糖尿病降糖治疗评估心血管结局的随机、多中心有效性研究。研究随机将0名患者分为可变剂量胰岛素组、原则剂量胰岛素组、甲苯磺丁脲组、苯乙双胍组和安慰剂组,但因四种干预组均增长心血管风险而终结，但该研究效能局限性，研究成果始终存在争议。2 UKPDS研究UKPDS研究(中位随访时间）随访成果表白胰岛素或磺酰脲类降糖药强化治疗使糖尿病微血管病变（视网膜病变、玻璃体出血、致命或非致命肾衰竭等)相对风险减少25%,心梗相对风险减少6% (p.02,接近有记录学意义）。后观测分析显示心梗相对风险减少15%（p0.0
4、,有记录学意义)，此外,全因死亡相对风险减少13%。对于超过抱负体重2%被纳入二甲双胍组的患者,致命和非致命心梗相对风险减少39，全因死亡相对风险减少36%。这些意外而欣喜的研究发现奠定了二甲双胍作为型糖尿病基石治疗的基本。但遗憾的是，目前为止尚无进一步针对二甲双胍心血管结局的研究。3.DIGAMI研究997年刊登的GAMI(糖尿病合并急性心梗强化胰岛素治疗)研究表白强化胰岛素治疗使糖尿病合并急性心梗患者年死亡率下降30。IGAMI-2研究纳入患者与IGMI研究相似，成果表白急性心梗后立即胰岛素治疗联合原则化长期治疗与常规治疗两者间重要全因死亡终点无差别。.ACCOR、ADVACE 和VD研究
5、、刊登的ACO、ADVANC 和VAT研究均表白强化治疗与原则降糖治疗相比，重要心血管复合终点事件发生率无明显下降趋势。其中ACR研究表白强化治疗使非致命心梗明显减少，但因增长心血管死亡风险而终结。5.HET 2D和BARI2D研究比较基本和预混胰岛素治疗的EAR 2D研究（高血糖及2型糖尿病患者发生急性心梗后高血糖对心血管结局影响）以及比较胰岛素增敏剂和促胰岛素分泌剂的BARD研究均表白两组间重要心血管复合终点无差别。6. PROcve研究刊登的Paciv研究表白常规糖尿病治疗基本上加用吡格列酮使重要复合心血管终点(全因死亡、非致命心梗、卒中、急性冠脉综合征、冠脉或大腿动脉血管内介入或外科干
6、预和截肢)相对风险减少10%(p0.95，无记录学差别），但是增长心衰、骨折以及膀胱癌风险。7.RECOR研究RCORD研究是唯一一项研究2型糖尿病中罗格列酮对心血管结局影响的随机对照研究，研究表白罗格列酮不增长除心衰以外的心血管事件风险。但是ECORD研究设计为开放性,记录学效能低，其心血管事件发生率远远低于预期。8.TDE研究TIE研究为一项双盲研究,旨在比较糖尿病常规治疗基本上分别加用罗格列酮、吡格列酮或安慰剂的疗效。由于噻唑烷二酮类降糖药物的安全性争议等使得该研究在获得任何故意义的临床成果之前便终结了。9.IGI研究ORGIN研究将12537名合并额外心血管危险因素的型糖尿病或空腹血糖
7、受损或糖耐量受损患者随机分为甘精胰岛素治疗组或原则血糖控制组。成果表白两组间重要心血管结局无差别,此外甘精胰岛素不增长癌症发病及死亡风险。10.XAINE和AVOR-TIMI53研究刊登的分别研究阿格列汀和沙格列汀(均为P-I克制剂)心血管结局的EXAMNE和SAOR-TMI53研究表白,与安慰剂相比,常规糖尿病治疗联合阿格列汀或沙格列汀不增长心血管保护作用。11. DIIN和LOKAHEAD研究这两项研究并非仅针对降糖药物或方略。ADDTION研究旨在研究多因素强化治疗与常规治疗，研究表白多因素强化危险因素管理使复合心血管终点相对风险减少7%（无记录学差别）。LOOK-AHAD研究旨在比较强
8、化生活方式干预与糖尿病支持和教育对2型糖尿病的作用,中位随访9.6年成果表白两组复合心血管重要终点无差别，该研究也因此终结。正在进行的2型糖尿病心血管结局研究美国FD和欧洲药物管理局发布新型降糖药研究需要心血管结局数据以及减少糖化血红蛋白作为先决条件等条例变化了型糖尿病的研究格局。与最初药物开发商也许因研究开销而放弃新药研究的设想截然不同的是，目前至少有16项针对2型糖尿病药物心血管结局的研究,见下表。研究人数干预措施纳入人群重要终点C4沙格列汀v安慰剂T2D， HbA1c.5-.0，50岁,CVD病史心血管死亡、心梗（MI）、不稳定型心绞痛(UA）或卒中TOSCAT3371吡格列酮vs磺酰脲
9、类TDM,7.%A1.%，二甲双胍单一治疗死亡、MI、卒中或冠脉血运重建ANVAS40aaozn10mg s300mg vs 安慰剂D,HAc.0-1.5% ，30岁,CVD病史或高危心血管死亡、MI、UA或卒中IXA600利西拉来安慰剂2M,HbA1c.5-11.0%，AS心血管死亡、I、UA或卒中EXSCEL14000艾塞那肽1/周s安慰剂T2DM,HbA1c.5100，60%V心血管死亡、MI或卒中 17 trl000mgliozi1mg vs5mg vs安慰剂T2DM,18岁，bA1c 70-00%,V高危心血管死亡、MI或卒中LER930利拉鲁肽v安慰剂TDM,HbA1c 7.0%，
10、 50 岁CVD，60 岁+CV 危险因素心血管死亡、MI、卒中AOINA60利格列汀 vs格列美脲T2DM，bA6.5.5%; 405岁，VDCV 危险因素/糖尿病终末器官损伤心血管死亡、M、UA或卒中RWIND962Dulaglud s 安慰剂2D,H1c9.%,50 岁D,55 岁+亚临床 D,60岁危险因素心血管死亡、卒中MK trial00MK-10 vs 安慰剂TDM,VD 病史心血管死亡、I、UA或卒中SUSTAN63260Sglutide5g vs 1mgv安慰剂2,bA1c 7.0，0 岁+VD,60岁+亚临床 CV心血管死亡、MI、卒中CA650 tialICA60 v安慰
11、剂T2， HA1c 6.5,CD病史心血管死亡、MI、UA或卒中DECLARETII 517150Dapaglio0mg vs安慰剂T2,40 岁, C高危心血管死亡、MI、卒中CARELIN830利格列汀 vs 安慰剂DM，HA1c6.5-1%,， 微量蛋白尿或大量蛋白尿,既往大血管病变，肾功能受损心血管死亡、MI、UA或卒中DOT50超长效胰岛素vs甘精胰岛素T2M,b1c 0%或bA17%+胰岛素治疗,50 岁+心血管疾病或肾脏疾病或60岁+V 危险因素心血管死亡、M、卒中rglioin tral390Eruiozinmg vs15g安慰剂TD， HbA1.0-10.5%,CVD 病史心
12、血管死亡、M、卒中将来2型糖尿病心血管结局研究的理念尽管有16项正在进行的降糖药物心血管结局研究,但仍然存在随访时间不够长、缺少降糖药物头对头比较研究，以及患者依从性局限性等问题。因此，将来降糖药物心血管结局研究也许应当进一步延长随访时间,开展头对头比较研究等。电子病例记录系统运用越来越广泛，也越来越受到注重，通过电子记录系统或许可以多方位收集不同结局,涉及癌症、骨折、精神和神经预后等，样本量也可以进一步得到扩大,从而有效评估治疗异质性,实现个体化医疗。将来研究的此外一种重要方向是直接纳入患者及患者对于研究优先权、设计、开展、分析以及传播等方面的倡议，再结合大范畴个人监测设备，可以观测一系列微
13、血管结局、症状以及生活质量因素，从而制定最佳治疗方案。大型、长期临床实验需要评估不同比较、恰当解决缺失数据和研究获益风险平衡事件依赖变化的措施。不同国家、不同文化人群患型糖尿病数目的增长使得治疗异质性成为一种多维的概念。在发展至将来研究的过渡期间，采用电子健康记录系统明确队列和研究某些结局的混合性研究也许更为常用。结语过去4年里，大型降糖药物心血管结局研究基本未能提供合适的记录学效能，正式指引临床实践。我们需要随访时间足够长且设计更佳的临床实验来更有效地解决长期随访期间获益风险平衡这一至关重要的问题。此外我们需要析因设计和基于电子健康记录系统等研究设计来更恰当有效地比较新型治疗与已有治疗，并且从更广的角度回答临床有关问题。
