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1、汉防己甲素注射液说明汉防己甲素是从中草药粉防己的根块中提取的双苄基喹啉类生物碱，是一种天然非选择性钙通道阻滞 剂，主要作用于钙离子通道，影响钙离子的跨膜转运以及在细胞内的分布利用。研究发现汉防己甲素具有降血压、 消炎、镇痛、抗纤维化、抗癌和逆转耐药等多种药理作用，临床上用于治疗肿瘤、矽肺、关节炎、高血压等疾病。此外，汉防己甲素在保护肝细胞、抗肝纤维化、降低 门静脉高压及防治门脉高压等方面具有良好治疗效果。【成份】本品主要成份为汉防己甲素，为防己科植物粉防己（石蟾蜍） Stcphania Tctrandra Smoorc 的根中提取得到的一种生物碱。【药理毒理】1. 药理抗肿瘤药及镇痛药。本品能
2、提高实验动物的痛阀，具有明显的镇痛作用。本品可使大鼠 甲醛性足肿胀和关节肿胀有抑制作用。可使大鼠急性炎症血管通透性降低，减少嗜中性白细 胞游出。其机理与抑制炎症前列腺素E的合成或释放有关。本品可使大鼠实验性硅肺模型肺内苏丹IV及PAS阳性物明显减少和消失，肺泡间隔蛋 白多糖荧光强度减弱，矽结节中心填充物减少。本品还能通过抑制肿瘤耐药细胞表面P-糖蛋白的过度表达功能，增加化疗药 物在肿瘤细胞内的积聚，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。2. 毒理本品最小致死量：蟾蜍前淋巴囊注射时为1000mg/kg1200 mg/kg ；小鼠腹 腔注射时为700mg/kg800 mg/kg；家兔注射时为40mg/k
3、g42 mg/kg。汉防己 甲素可引起小鼠精子畸形率及微核率增高，对姐妹染色单体交换频率影响不大。 【 抗肿瘤的临床研究】1、直接抗肿瘤作用田晖等采用MTT法测得汉防己甲素对人乳腺癌耐阿霉素细胞株MCF-7 / Adr和人口腔上皮 癌耐长春新碱株KBv200及其敏感株均有程度不等的细胞毒作用，对耐药株的IC较对应的敏50感株IC分别高2. 4和1. 9倍。何琪扬等采用合盼兰计数法发现汉防己甲素对敏感急性白血 50病细胞株HL-60和抗三尖杉酯碱的HL-60细胞均有生长抑制作用,对抗性细胞的抑制作用强于 敏感HL-60，表明抗药性细胞对汉防己甲素没有交叉抗性。徐和平等发现汉防己甲素在140p g
4、mL-1之间对视网膜母细胞瘤HX0-Rb44细胞有明显 抑制作用，清除药物后抑制作用逐渐消失，肿瘤细胞重新恢复增殖能力，推测汉防己甲素干 扰DNA合成、抑制细胞分裂，对已完成）NA合成的细胞无影响。采用3H-TdR,3H -尿苷和3H-亮氨 酸掺入法观察到40mgL-1汉防己甲素可使白血病L7712、肉瘤S180细胞DNA和RNA合成抑制 80%以上，对蛋白质合成抑制较弱。去除汉防己甲素后，肿瘤细胞DNA合成速率仍继续下降， 表明DNA复制模板受损。DongY等观察到HL-60细胞经24p mol L-1汉防己甲素处理12h后可见细胞缩小，核碎裂， 凋亡小体形成等典型的凋亡形态改变，DNA凝胶
5、电泳见梯形条带。此外，人白血病U937细胞、 人恶性淋巴瘤BM13674细胞、人神经胶质瘤细胞U138MG经汉防己甲素处理后也观察到典型的 凋亡特征性改变。提示汉防己甲素可通过诱导肿瘤细胞凋亡而抑制肿瘤细胞生长。2、放疗增敏作用高令山等临床应用汉防己甲素合并小剂量放射冶疗肺癌97例，其中60例(61.9%)病灶有 不同程度缩小，缩小大于1/2者31例。疗效优于单纯小剂量放疗组和单纯中药治疗组，提示 汉防己甲素具有放疗增敏作用。刘楠采用羟基磷灰石离心法观察到25、45、60p mol L-i汉防己甲素不影响有氧或缺氧 条件下射线照射后白血病L7712细胞DNA单链产量，但可明显抑制其重接。各剂量
6、点上汉防己 甲素在照射前或后使用对肿瘤细胞DNA合成的影响无显著性差异。徐和平等测定视网膜母细胞瘤HX0-Rb44细胞的生长曲线发现放射与汉防己甲素合用对 肿瘤细胞的抑制作用优于单纯放射组和单纯汉防己甲素处理组，放射前后给药，二者无明显 区别。0.1p gmL-i低剂量时对肿瘤细胞无直接抑制作用，但可明显增加放射线对肿瘤细胞 的杀伤作用，放射生存曲线变陡(平均致死剂量减少)。随药物浓度增加，平均致死量逐渐降 低，但曲线肩区变化不明显，说明汉防己甲素主要通过抑制放射线引起的潜在致死性损伤的 修复而起放射增敏作用。Chang KH等观察到5.0mgmL-1和7.5mgmL-1汉防己甲素明显增加放疗
7、对人神经胶质瘤 U138MG细胞的生长抑制作用，单用汉防己甲素或与放疗合用后细胞的DNA凝胶电泳均可见梯 形条带。提示汉防己甲素诱导凋亡的作用在放疗增敏方面也有一定的影响。3、减毒作用阿霉素使人体内SOD活性降低和脂质过氧化物水平增加，被认为是阿霉素导致心肌损害 的原因之一。李福全等采用阿霉素损害大鼠心肌模型，给予汉防己甲素10 mg-kg-1d-1X3 次，血清肌酸激酶活性较单用阿霉素组明显降低，与维生素E组近似，心肌和全血SOD活性提 高，丙二醛含量降低(P0.05)。提示汉防己甲素可减轻阿霉素引起的心肌损害。金洪等以平阳霉素气管内一次性给药复制小白鼠肺间质纤维化模型观察到经汉防己甲 素每
8、次50mgkg-1，每周3次.连用4周治疗的小鼠肺重/体重比值明显减小(P0.01),肺表面 结节少，质软，光镜下肺内细胞浸润度轻，胶原纤维明显减少，测定SOD活力增强，血管紧 张素转换酶和羟脯氨酸含量下降，早期用药的效果优于晚期。在博来霉素给药的小鼠肺间质 纤维化模型中也观察到汉防己甲素的上述作用。表明汉防己甲素可以减轻平阳霉素和博来霉 素所致肺纤维化形成前的肺泡炎症反应，加速氧自由基清除，避免肺内功能细胞受损而导致 各种致纤维化因子释放，从而起到减轻毒性反应的作用。Chen YJ等发现低剂量汉防己甲素(2mgmL-1)可以在体外预防单次高剂量照射(10Gy)对 正常人单核细胞的损害且保护作
9、用与汉防己甲素的剂量成正相关，同时降低过氧化物释放和 吞噬细胞的活性而抑制照射引起的炎症反应。动物试验证实经汉防己甲素治疗后的 Sprague-Dawley鼠急性放射性皮炎的严重程度明显减轻，治疗效果优于凡士林，组织学检查 提示汉防己甲素通过抗炎作用减轻急性放射反应，表明汉防己甲素通过抑制炎症反应而对放 射损害起保护作用。4、逆转耐药性多药耐药性(MDR )是肿瘤化疗的一大障碍，其机制较为复杂，目前认为主要与耐药细胞 内多药耐药基因(mdr)扩增，过度表达P-糖蛋白(P-gp)有关。P-gp为能量依赖性药泵,能将多 种抗肿瘤药泵出细胞外，使细胞内药物积累减少，不能有效杀伤肿瘤细胞，从而产生MD
10、R。耐 三尖杉酯碱(Har)的HL-60细胞为多药耐药株,过度表达mdr基因和P-糖蛋白，对阿霉素、柔红 霉素、长春新碱等药物有交叉耐药。何琪扬等观察到无细胞毒作用的汉防己甲素0.5mg-1。明显增强阿霉素对抗har的HL-60 细胞的生长抑制作用，并使克隆形成率从单用阿霉素的60%降至0.2%；存活率从87%降至5%， 但不增加阿霉素对敏感的HL-60细胞的毒性。荧光法进一步发现汉防己甲素增加耐药细胞内 阿霉素的积聚。此外还发现耐三尖杉酯碱的HL-60细胞改变柔红霉素在胞内分布、降低细胞 内积聚，2p mol L-1汉防己甲素处理细胞后使柔红霉素在耐药细胞内积聚明显增加。所积 聚的量接近敏感
11、hl-60细胞，作用比2p molL-1异搏定明显。田晖等观察到汉防己甲素明显增加MCF/Adr细胞对阿霉素和KBv200对长春新碱的敏感 性，且呈剂量依赖性，而不增加敏感株对阿霉素和长春新碱的敏感性o10p mol L-1汉防己 甲素使MCF-7/Adr细胞内阿霉素积聚增加5. 1倍(P0.05),对敏感细胞影响不明显。在保留了 MCF-7/Adr细胞的耐药特性的裸鼠MCF-7/Adr实体瘤模型上，体内单用汉防己甲素对该实体瘤 有一定的抑制作用(25.8%)，单用阿霉素无抑制作用(4.4%),二者联用则明显抑制肿瘤生长(54.9%. P0.05)。值得一提的是汉防己甲素对小鼠的LD为280m
12、gkg-i,而汉防己甲素产生50体内逆转效应的单次剂量(20mgkg-i)仅为该药LD的1/14,显示出该药是一种有较好的临床50应用前景的耐药逆转剂。许文林等选取终浓度为10-8、10-6、10-4。Mol L-i汉防己甲素对30例急性白血病患者进 行体外药敏试验,结果显示随着浓度升高,汉防己甲素逐渐增加柔红霉素或长春新碱对白血 病细胞的杀伤作用,且对急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性未分化白血病 均有效。10-6mol L-1汉防己甲素对敏感组和耐药组的促杀伤率分别为7.85%4.86%和29.96% 10.20% (P0.001),汉防己甲素对正常骨髓细胞的促杀伤作用明显低于
13、异搏定，表明汉防 己甲素可以替代异搏定成为安全的逆转剂。对正规化疗2个疗程以上无效的急性非淋巴细胞 性白血病(2例)和多发性骨髓瘤(2例)在原方案基础上每天加服汉防己甲素240mg,共6-7 d, 2侧获得完全缓解, 1例临床症状及体征明显减轻,血象及生化指标明显改善,患 者均未出现心、肝、肾毒性反应。其中3例采用APAAP法检测肿瘤细胞P-gp的表达阳性率分别 为38.0%、26.5%、11.0%,以汉防己甲素处理3小时后阳性率下降至4.0%、2.0%、4.0%.且 着色程度明显减低，表明汉防己甲素逆转白血病细胞的机制可能是作用于P-gp,使其外排泵 功能失活从而提高细胞内药物浓度。Choi
14、 SU等发现3.0mmolL-1汉防己甲素和10 mmolL-1VER使泰素对HCT15细胞(P-gp阳 性)的IC降低3100倍和410倍；使阿霉素对其的IC降低36和18.2倍。同时发现汉防己甲素和5050异博定不影响泰素和阿霉素对SK-OV-3细胞(P-gp阴性)的细胞毒作用。另一方面，汉防己甲 素和异博定均增加已知的P-gp底物罗丹明l23在HCT15细胞的积聚率，经新鲜介质排出2小时 后，仍使罗丹明123的残余率较对照组增加5倍和2.6倍，而对SK-OV-3细胞的罗丹明123积聚 率和残余率均无影响。因此认为，汉防己甲素通过调节P-糖蛋白增加多药耐药相关药物的细 胞毒作用。汉防己甲素
15、体外显著的逆转MDR作用与其增加细胞内药物积累作用并不完全平行，因此 不能完全用阻断P-gp将药物泵出机制来解释其逆转MDR的作用，可能还存在其他的机制。新 近认为MDR与细胞某些基因表达异常产生的凋亡抗性有关。符立梧等采用流式细胞仪观察到 阿霉素培养24小时可诱导74.6%敏感细胞株MCF-7凋亡，而只引起14.3%的MCF-7 / Adr细胞 凋亡；合用阿霉素和汉防己甲素能显著使MCF-7 / Adr细胞的凋亡增至47.0%，较单用阿霉 素明显提高(P0.01 );对MCF-7的凋亡作用较单用阿霉素无明显差异(PO.05)。加入汉防己 甲素对耐药和敏感细胞株的bcl一2蛋白表达水平均未见明
16、显影响。提示汉防己甲素能逆转耐 药细胞对阿霉素的凋亡抗性，其机制可能与bcl一2蛋白表达无关。【临床应用】一、抗肿瘤汉防己甲素注射液抗肿瘤作用表现在诱导肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤细胞多药耐药，增加 放射线的敏感性，对正常组织的防辐射保护。血管增生等方面。汉防己甲素注射液可明显提高多柔吡星及高三尖杉酯碱(HHT)对耐药细胞(K562 / A02，K562 / HHT)的毒性作用，IC值分别下降15.8及19.1倍；而汉防己甲素K562 / S敏感细胞无明50显影响。推测汉防己甲素可能是通过抑制耐药肿瘤细胞膜上P2170糖蛋白的功能而起作用。 汉防己甲素注射液能显著提高细胞内化疗药物浓度，达到耐药逆转的作用，这一作用在 耐药细胞中尤为明显。许文林等对多种化疗方案治疗无效多药耐药(MDR)的22例急性白血病 (AL)和多发性骨
