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1、USP药典培训-注射剂微粒检查(曾长金) Zeng Changjin曾长金 (Asher Charles )Shanghai Tofflon Science and Technology Co.,Ltd. Contents 目 录概 述1 第一节1 第一节光阻法与 膜 显微镜法介 绍2 第二节2 第二节光阻法测试3 第三节3 第三节膜 显微镜 法 测试4 第四节4 第四节总结5 第五节5 第五节Company name2第一节 概述1 、 微 粒 检 查 介 绍2 、 不 溶 性 微 定 义3 、 微 粒 检 查 的 意 义4 、 微 粒 检 查 的 要 求5 、 微 粒 评 估Company
2、 name一 、 微 粒 检 查 介 绍在 美 国 标 准USP 中 , 就 静 脉 注 射 液 和 滴 眼 液进 行 微 粒 检 查 , 主 要 涉 及 光 阻 法 和 膜 显 微 镜 法 。 这些 方 法 并 不 是 最 好 的 , 不 一 定 对 每 一 种 配 方 和 剂 型都 最 合 适 ( 乳 剂 就 不 合 适 ) , 但 是 它 代 表 了 微 粒 测定 的 基 础 和 标 准 的 方 法 , 可 以 理 解 成 最 常 用 的 方 法。 就 这 些 方 法 而 言 , 许 多 公 司 积 累 了 许 多 宝 贵 的 和丰 富 了 经 验 和 历 史 数 据 。 此 外 , 分
3、 析 方 法 和 限 度 是随 着 技 术 进 步 而 演 化 , 标 准 和 规 定 并 不 是 不 变 的 ,但 是 方 法 和 限 度 的 改 变 受 监 管 机 构 、 市 场 、 商 业等 方 面 的 影 响 。Company name4二 、 什 么 是 不 溶 性 微 粒 ?不 溶 性 微 粒 是指在注射剂 或溶液中不应该出现的、外来 的、流动 的物 质(不是气泡)。任何半固体或固体,无论软硬、透明与否,都可被作为微粒来计算。subject来 源 :1、工艺 中的外来物;本 质 :2、工艺 或产品中的一部分(1 、不溶的、流动 的固体或半固体;渣 、屑);2 、单 体或集合物;2
4、、配方中固有的(如:蛋白3 、单 品种或多品种 ;质产 品在一定 温 度下的沉4 、化学作用形成。降,或本身就有)。Company name5三 、 微 粒 检 查 的 意 义微粒检查是在可见异 物检查符合规 定后,用以检查静脉用注射 剂 (溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用 浓溶液)及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。微粒的定量检测对 于 产品的质 量分析和控制是非常必要的。通 过 膜 显微镜法 对产 品中出现的微粒进 行定性分析,可以有利于产 品的 质量跟踪和控制。此外,通 过 微粒分析可以对配方的稳定性 进 行 研究。Company name6微粒来源反映产 品配方的不
5、稳定性:1 、过 程控制的失败;2 、配方的设计不好,影响 了 产品的使用、储存和相容;3 、就生物制剂而言,特别 考 虑产 品的稳定性;4 、容器和密封系统 的问题;5 、包装的问题(有的包装随时间的增加,会改性 产生污染);6 、泄露或过量的气 体泄露;7 、不可控或未知的 辅料因素;8 、活性成分(某些成分分解)。Company name7四 、 微 粒 检 测 要 求静脉注射液和滴眼液都是无菌液体,在产 品放行前,在物理外 观和 稳 定性应该符合一定的要求, 它们 在放行前必 须符合两个关于微粒限度的测试。1 、可见微粒必须 基本没有 ;2 、 显微可 见 微粒含量必须很低。Compa
6、ny name8方法1:光阻法(LO) 方法2:显微镜法注射液体积 10 m 25 m 10 m 25 m小容量注射液(体积小 6000个(每个 600个(每个 3000个(每个 300个(每个于100ml) 容器) 容器) 容器) 容器)此主要针对研发和有实力的单位。大容量注射液(体积大 25个(每ml) 3个(每ml) 12个(每ml) 2个(每ml)于100ml)Company name9五 、 微 粒 评 估1 、终产品100% 通过目 视检查 (微粒的限度:50100 m )2 、容器含有的显微可 见微粒 应受控 并满足最低标 准(主要通过光阻法& 膜显 微 镜法)。结 合 目 视
7、检 查 和 不 溶 性 微 粒 的 限 度检 查 可 以 检 查 :1 、 产 品 的 物 理 性 状 的 改 变 ( 色 彩 改变 , 混 浊 , 沉 淀 , 聚 集 , 结 晶 , 透明 度 改 变 ) ;2 、 悲 剧 性 的 微 粒 增 加 。Company name10测试 方法目 视 法 光 阻 法 膜 显 微 镜 法Company name111 、目 视检查法目 视法是 单 借助人眼粗略的观 察产品是否变色,混浊,沉淀,聚集,结晶 来 估计产品的质量。目 视检查法所能 见 的微粒大小位于光阻法的检测上限,有许多局限性,带有主 观性,重复 性 较差。光阻法检测属于仪器分析,有局限
8、性(容易误判),但重 复性较 好。Company name122 、 限 度 检 查光阻法和膜显微镜法当光阻法测定 结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定 时,应采用 显微计数法进 行测定,并 以 显微计数法的测定 结果作为 判定依据。光阻法不适用于黏度过高和易析出 结晶的制剂,也不适用于进入传感器 时容易产 生气 泡的注射剂 。 对于黏度过高,采用两种方法都无法直接测 定的注射液,可用适宜的溶剂经 适 当稀释后测 定。Company name133 、 双 重 法不溶性微粒检查的两种 方法均适用于批放行 检验或者稳定性试验检测,一般 说来,首先采用光阻法,如果必要才采用膜 显 微镜法,每次
9、检查可以 结合两种方法一起用。条件:1 、必需保 证供试品溶液不被 污染;2 、通过药 品的生产进度建立合适的批取 样检测计划 ;3 、在整 个试验过 程中采用纯 水清 洗容器、纯水稀释样品和纯水作为空白;4 、不溶性微粒检查 可以适用于大容量和微量注射液;Company name14第二节 光阻法与膜 显微 镜 法 简述内容可见 度 visuality光阻法 Light Obscuration Particle Count Test膜显 微镜法 Microscopic Particle Count Test对 比 contrastOthersCompany name15一、微粒的可见 度影响
10、 可 见度的因素:1 、实验人 员的视力/ 实验仪器的 灵 敏度;2 、微粒的物理特性;3 、实验环 境(背景和光线设置)。 许 多药品生产企业采用 仪器和人联 合进行系列检查,同时培训质量控制内审人 员 ,以提高检验的可靠性。Company name16二、光阻法原理:当 液体中的微粒通过一窄小的 检测区时 , 与液体流向垂直的入射光,由于被微粒阻挡 而减弱,因此由传感器 输出的信号降低,这种信 号变化 与微粒的截面积大小相关,光阻法检查注射剂中不溶性微粒即依据此原理。Company name17Company name18光 阻 法1 、 显 微 可 见 的 固 体 微 粒 、 液 体 和
11、 气 体 微 粒都 被 计 数 (缺点:造成测定值比较大);2 、 样 品 测 试 液 需 被 量 化 严 格 的 取 样 程 序 ;3 、 有 相 应 的 日 常 校 准 和 取 样 程 序 ( 仪 器 系 统 化标 准 化 测 试 ) ;4 、 测 试 人 员 数 目 和 环 境 要 求 受 控 ;5 、 要 有 空 白 对 照 ;6 、 有 专 门 的 测 试 供 应 系 统 (水,专用的器皿工具,稀释和汇 集系 统,文件化系 统 等);7 、 某 些 物 质 不 能 用 该 法 测 试 。Company name19三、膜显 微 镜法计数测试原理: 将一个或多个容器中的 产品中的固体物
12、质 截留在过滤膜上,计算在膜表面上的亚可 见的到可 见 的,固体或半固体颗粒。通过计算100 倍复 合双眼光学显微镜 上扫描截留表面上的 颗 粒计数。该方法高度依赖操作 员,操作 员对 微粒和可接受性做出决策。此外,该 法要求全部计数,也即对滤膜上的微粒一 个接一个的 数。但是部分计数是允许的,也即只数网 格中的一部分,然后估算整个滤膜上的微粒 数 目,不 过 和 没 有定 义 。建议:如果少于1000 个微粒则应当全部计数,如果计数标尺视野(GFOV )中央和边缘的微粒计数小于2 个那 么就计 算20 个GFOV 25mm 膜的 总计数 或计算100 个GFOV 47mm 膜的 总计数 。C
13、ompany name20膜 显微镜 法1 、 采 用 过 滤 的 方 式 将 单 个 容 器 或 多 个 容 器 中 的 样 品 中 的 不 溶 性 微 粒 过 滤 在 滤膜 上 ;2 、 对 于 滤 膜 ( 孔 径 小 于1 m ) 上 收 集 的 显 微 可 见 微 粒 、 固 体 和 半 固 体 微 粒 进行 计 数 ;3 、 将 滤 膜 放 在 视 野 放 大100 倍 的 显 微 镜 下 观 察 进 行 微 粒 计 数 ;4 、 试 验 人 员 在 计 数 的 同 时 确 定 微 粒 的 大 小 , 同 时 对 是 否 符 合 标 准 要 求 做 出 判断 。1. 依 赖 于 实
14、验 员 ;2. 膜 显 微 镜 法 最 理 想 的 操 作 条 件 是 在 两 个 靠 得 很 近 的 单 向 气 流 工 作 台 上 进 行 操作 , 湿 的 层 流 罩 专 用 于 过 滤 操 作 , 干 层 流 操 作 工 作 台 专 用 于 显 微 镜 检 查 。3. 膜 显 微 镜 法 可 适 用 于 大 小 容 量 的 注 射 液 的 不 溶 性 微 粒 检 查 , 但 是 也 可 以 适 用于 非 常 规 机 型 的 检 查 ( 乳 剂 , 悬 液 ) ;4. 对 于 较 小 量 的 供 试 品 而 言 , 可 以 不 进 行 稀 释 至 最 小 检 验 体 积 就 可 以 直
15、接 进 行测 定 。Company name21四、比较目 视 计 数 , 依 赖 于 操 作 员 的 判 断 , 重 复 性 较 差 。微 电 子 计 数 , 重 复 性 较 高容 易 受 气 体 , 不 溶 性 油 滴 等 的 影 响 , 很 大 程 度 上 依 赖 于 操 作 员 操 作 , 企 业 要 有 严 格 的 操作 员 培 训 和 考 核 机 制 。测 得 数 据 往 往 较 高 , 准 确 度 不 是 很 好 !膜显 微镜法直接将 膜上的微粒与校准过 的直径为1 0 m光 阻 法 其 局 限 性 在 于 微 粒 的 形 状 , 优 势 在 于和2 5 m 的圆进行比较,同时还有一个镜台标 尺。球
