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1、临床试验在妇产科中的应用刘子建 王益夫 张明仁临床试验是为了评定某一种治疗方法的后果和副反应而在人身上进行的实 验。用在新药开发的临床试验通常分为三期进行之。I期临床试验系作临床 药理研究，确定该药物是否会对机 体引起较严重的毒性反应，而阻碍它在临床 上的使用。II期临床试验一般是小规模的非随机 性、非对照性实验，评定治疗 的效用。如果发现新的疗法优于现有的其它疗法，则进入III期临床试验，作随 机比较试验，拟对这种新疗法的效果作出结论。如将临床试验用于非药物治 疗 方法的研究，一般不作分期试验，但必须进行随机比较实验。随机比较被认为 是III期临床试验的金标准，以下便简述有关随机比较试验的基
2、本要素及其在妇 产科学研究的应用实例。1 随机比较试验的要素随机比较试验有三项基本要素，即：对照组的设立；随机性；盲法 试验。如果拟对某种治疗伤风的方法进行评估，系基于 100 例病人经此治疗后两 周之内， 99 例病 人中未有症状再现的观察，而认为这种方法治疗伤风非常有 效，这样的结论显然是不正确 的，因为没有考虑到伤风的自然病史。实际上大 部分病人即使未予任何治疗，在这段时间内 也会痊愈的。这个例子提示了在评 估一项疗法时设立对照组的重要性。对照组的构成可以是 不作治疗的病人，或 给予另种治疗的一组病人。如果不予设立适当的对照组，则对治疗作用 的评估 往往会得出过分乐观的结论。此外也应留意
3、到，一部分病人或某个病人中观察 到的有效作用，可能是“安慰剂”（placebo）的效应。唯有在试验中设立接受 “安慰剂”的对照组 ，才能辨别安慰剂的作用。如果拟比较两种方法治疗卵巢癌的效果，系基于经甲方法治疗后患者的病 死率比采用乙 方法治疗者为低，而断定甲方法的后果比乙方法为高，这一结论 唯有在两组病人有相同或相 似的特征时，才会是正确的。如果接受甲方法的一 组患者的临床期别早于乙方法治疗组，则 即使两种方法的实际疗效是相同的， 甲方法组的结局也会比较好。为了克服这类引起结果偏 差的 因素，应该将患 者随机地编入研究组和对照组。这种随机化的目的是避免对患者治疗安排的 人 为偏差，使两组患者获
4、得尽可能高的可比较性。另外，一个要素便是盲法试验，即是不让研究对象和研究者预先知道该研 究对象接受的 是哪一种治疗方法。如果对疗效的判别采用的是属于一些主观性 的评定指标，例如疼痛严重 度的评述等，则这一要素显得更加重要。因此，在临床试验中采用随机比较设计的目的是能够尽量做到无偏差地比 较不同治疗方 法效用，即仅仅是求证研究组和对照组所接受的治疗方法上的明 显差别。这样，凡是发现两 组患者间存在任何的结局指标上的差异，都可以归 咎于治疗方法的不同所致。2 怎样进行随机比较试验试以香港中文大学妇产科学系Yim等已发表的一篇研究报道为例，讨论设 计和开展一项随 机对比试验的基本步骤和注意事项。2.
5、1 随机比较试验的设计和实施2.1.1 在决定开展一项随机比较试验之前，先作文献复习，以肯定你所拟进行 的研究可 以提供新的、有应用价值的资料。2.1.2研究的目的必须很明确。例如Yim等的论文题目是“激素补充对接受促 性腺激素 释 放素协效剂治疗者的血管功能影响的前瞻性对比研究”1。很 明显，这项研究的 目的便是检查促性腺激素释放素协效剂和外源性的激素补充 对机体血管反应性的影响作用。2.1.3 需要对研究作出一项研究假设。一般采用零假设，即两组对象分别为接 受和不接 受外源性激素补充，其血管反应性并不存在差别。如果最后在研究结 果中发现两组之间存 在血管反应性的统计学上的显著差别，则原初的
6、零假设便 被否定，表明了激素补充处理的阳 性作用。2.1.4 根据对研究结局的估计，计算研究所需的适合的样本数目。这种样本大 小的计算 需用统计学方法，可能对多数妇产科医生来说比较困难，可请统计学 专家协助之。在试验 开始之前，已确立了适合的研究样本的数目，则在研究完 成时，可有足够的可靠度测知 新旧疗法所引起的研究对象在结局上的差别。通 常会将第I类型的误差的限度设于0.05水平，11类误差的限度被设于0.80水 平。如拟被测到的差别愈小，则所需的样本数便愈大。2.1.5 对研究对象的征集必须有明确的要求，包括纳入和剔除的标准。如果研 究的对象 收集不当，一定会影响到最后所得到的结论的可靠性
7、。2.1.6所有的治疗方案都必须十分清晰和明了。在Yim等的研究中，研究组和 对照组对象 均接受为期6个月的促性腺激素释放素协效剂的治疗，在研究组中 则于后3 个月加入激素补充 ，而对照组对象不接受任何其它处理。2.1.7 设计好研究对象的随机编排。任何涉及研究结果评估的人不应该知道随 机编排的 编码。如果作的是药物研究，则各种药物或安慰剂的形状、颜色、重 量和味道应该相同。研 究对象本人和主要研究者均不知道其正在接受哪一种治 疗。当然负责保管病人记录者是知之 治疗 方法的类别的，以便万一个别对象 在治疗过程中或治疗后出现严重的副作用或并发症时，可 以采取适当的解救措 施。应该注意到有时候要准
8、确和施行等同的治疗方法会有困难，在这种 情况 下，更体现盲法和随机编码的重要性。2.1.8 研究结果的评定指标和标准必须非常明确，要详细叙明治疗方法，以便 其他研究者可进行重复和比较。在Yim等的研究报告中，对如何进行血管反应 性的测定作了详细的描 述。2.2 资料分析2.2.1 要记录被征集的研究对象数，并记录最后被剔除的研究对象数目及被剔 除的原因 。2.2.2 要留意到研究对象的哪些情况会影响到结果指标的评估，作出一项比 较，以便确 定 研究对象的相同性。虽然随机编排可以强化各组对象之间的可 比较性，但仍然有组与组之间 不同性存在的机会。如果发现了这种不同性的存 在，需注意在往后的研究中
9、克服之。2.2.3比较主要的结局指标。用不配对的t试验或U试验，可对连续性数字资 料进行统计学分析。对分类资料可采用卡方试验作分析。Yim等的研究中， 选用了U试验对两组研究对象的血管反应性作分析比较。2.3 结果的解释解释结果而得到的结论的可信程度，取决于是否已对研究过程中可能发生 的偏差作了恰 当的处理。如果并未检出各项结局指标在研究组和对照组之间有 差别或明显差别，则可认为 该治疗方法与对照的疗法同样有效或无效。但要留 意到不能绝对排除组间微小差别的存在 ，因为这种差别如果是小于用以作样本 数目计算的差别便可能未被检出。如果这些结局指标 的差异正性倾向于研究组，则可结论为新的治疗方法优于
10、对照的疗法。例如在Yim等的研究中可以得 出唯一的结论为：正在进行促性腺激素释放素协效剂治疗的病人接受外源性激 素补 充，可以显著地预防由这种协效剂所引起的血管反应性的丧失，但我们必 须认识到这一结论 只可被延用于与本研究纳入标准相同的研究对象。结论：在临床医学的发展中，对不同的治疗疾病的方法之有效性和安全性 进行测试和比较 是非常重要的，但往往却不是一件简单易行的事。设立和实施 随机比较试验的主要目的是为 了增强临床试验结果的可信性，而使一项投入了 众多人力与物力的研究，不至于因为忽略了 对可能存在的偏差予以适当的处置 而最终成为徒劳。作者单位:刘子建（香港中文大学妇产科学系） 王益夫（香港中文大学妇产科学系） 张明仁（香港中文大学妇产科学系）参考文献1，Yim SF,Lau TK,Sahota DS,et al.Prospective randomized study of the effect of “ add-back hormone replacement on vascular function during treatment with gonadot ropin-releasing hormone agonists.Circulation, 1998;98（1）:163
