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1、什么是高丙种球蛋白血症？血清蛋白以盐析法可以分为白蛋白和球蛋白。正常成人球蛋白估量为2030g/L，超过35g/L称为高球蛋白血症。血清球蛋白浓度的升高主要取决于免疫球蛋白的含量，而1、2和球蛋白一般变化幅度较小，不引起明显的高球蛋白血症。高丙种球蛋白血症病因概要：高丙种球蛋白血症的病因主要为：高丙种球蛋白血症离不开B细胞的生长、发育、活化与增殖。某些可以促进B细胞活化增殖的免疫活性细胞增殖或分泌细胞因子亦可促使B细胞功能增强。高丙种球蛋白血症详细解析：高丙种球蛋白血症的病因和发病机制 高丙种球蛋白血症离不开B细胞的生长、发育、活化与增殖。成熟的B细胞离开骨髓到达外周淋巴器官，接受适当的抗原刺
2、激和T细胞提供的活化信号，并在多种 免疫活性细胞分泌的细胞因子作用下，B细胞活化成为母细胞，大量分裂增殖。在细胞分裂过程中，每个子代细胞均可在免疫球蛋白的可变区基因发生突变，而产生 具有多种不同可变区的免疫球蛋白，即为多克隆免疫球蛋白产生的基础。此后B细胞发育成能分泌大量免疫球蛋白的浆细胞。若因CD40L基因缺陷或其他原因造 成类型转换障碍，则出现单纯高lgM血症，伴有其他类型免疫球蛋白减少甚至缺乏。肝脏疾病时由于损伤的干细胞不能清除从肠道来的抗原，或由于门体分流而抗 原直接进入体循环，大量不同抗原刺激B细胞产生抗体.故可有多克隆免疫球蛋白明显升高。高丙种球蛋白血症病理状态下机体的自身成分以及
3、恶性肿瘤的组分均可 刺激B细胞活化，进而合成免疫球蛋白。同时，某些可以促进B细胞活化增殖的免疫活性细胞增殖或分泌细胞因子亦可促使B细胞功能增强，可以解释部分非B细胞 来源的淋巴增殖性疾病如Castleman病、血管免疫母细胞淋巴瘤等疾病时的高球蛋白血症。寡克隆丙种球蛋白来自于限制性激活的B细 胞克隆，引起B细胞寡克隆增生的原因可能与抗原的本质、免疫系统的反应性缺失或接触抗原的组织缺少免疫活性细胞等有关。寡克隆雨种球蛋白可能属于一种或多 种免疫球蛋白类型，在本质上仍属于多克隆起源，其轻链具有和两种，而不是像单克隆免疫球蛋白那样仅具有单一的轻链型。但是，多克隆和寡克隆的B细胞在 病因持续存在的条件
4、下，可发生克隆演化，某一单克隆的B细胞获得生长优势，最终可能进展为相应的淋巴增殖性疾病。临床上熟知的结缔组织病如干燥综合征发生淋巴瘤的机会为正常人群的40100倍。单克隆免疫球蛋白由结构、功能完全相同的免疫球蛋白或其片段组成，来源于同一株B细胞或浆细 胞。这是由于B细胞在发育过程中分化停滞于某一阶段且增殖失去抑制，合成大量单一的免疫球蛋白，分泌入血则造成单克隆免疫球蛋白血症。常见于多发性骨髓 瘤、华氏巨球蛋白血症、意义未明的单克隆球蛋白病等，亦可见于慢性淋巴细胞白血病、脾边缘区淋巴瘤、黏膜相关组织淋巴瘤等。由上述可 见，高丙种球蛋白血症因非常复杂，多克隆免疫球蛋白血症可视为机体的一种免疫反应，
5、病因可能为各种类型的慢性感染、自身免疫性疾病及恶性肿瘤等。 单克隆者 则考虑为B细胞的肿瘤性疾病，其发生的原因至今不明，可能与EB病毒、HHV-8型、丙型肝炎病毒、幽门螺杆菌感染以及化学毒物、放射线等环境因素有关。高丙种球蛋白血症的症状：1.贫血症候群 包括面色苍白、心悸、头昏、乏力等。无论是恶性浆细胞疾病抑或慢性肝病、慢性感染、结缔组织病，均可以出现贫血，前者是由于骨髓中正常红细胞生成受到抑 制或合并反复出血造成，贫血常为中到重度。后者则多为慢性病贫血，贫血一般为轻中度，呈正细胞性或小细胞性，部分高丙种球蛋白血症患者可能合并叶酸代谢障 碍而出现大细胞贫血。2.黄疸黄疸是慢性肝病(包括自身免疫
6、性肝炎、病毒性肝炎、肝硬化)的常见症状，后者是引起反应性高球蛋白血症的重要原因，约占全部病例的60%以上。某些结缔组织病、淋巴增殖性疾病，可能因合并自身免疫性溶血性贫血而出现黄疸，前者为肝细胞性黄疸，后者为溶血性黄疸，两者鉴别不难。3.骨、关节疼痛多发性骨髓瘤患者，由于破骨细胞活性增加造成溶骨性损害、病理性骨折和(或)严重骨质疏松，引起骨骼疼痛，最常表现为胸痛、腰背痛。而结缔组织病的疼痛多表现为多发性大关节疼痛。4.发热 在反应性高丙种球蛋白血症患者中，发热特点随原发病而不同。肝硬化者可有低热，但合并感染时体温明显上升，适当的抗感染治疗可以将体温降至基线水平;而 自身免疫性疾病发热则对抗感染治
7、疗无效，应用解热镇痛药和(或)肾上腺糖皮质激素能控制体温。浆细胞病患者由于正常的免疫球蛋白受抑制，体液免疫功能受损，常因反复感染而发热。5.出血倾向大量的免疫球蛋白，无论是M蛋白或者多克隆性，都会干扰血小板和凝血因子的功 能，造成出血，常表现为皮肤紫癜。肝病时则由于凝血因子合成障碍加之可能合并脾功能亢进而造成血小板数量减少，除皮肤出血倾向外，高丙种球蛋白血症严重时 表现为呕血和黑粪。抗磷脂抗体综合征患者由于血小板减少以及存在狼疮样抗凝物，可同时表现为血栓和出血。6.雷诺现象高丙种球蛋白血症的诊断一、高丙种球蛋白血症的病史性别、年龄对于高丙种球蛋白血症的鉴别具有重要意义。自身免疫性疾病较多见于青
8、年女性，而多发性骨髓瘤等浆细胞疾病则多见于中老年患者。二、高丙种球蛋白血症的体格检查1.皮肤黏膜 应注意有无贫血貌、黄染及瘀斑瘀点等。面部蝶形红斑提示系统性红斑狼疮，而肝掌、蜘蛛痣则是肝硬化的有力佐证。舌体肥大致吞咽、构音困难见于淀粉样变性。 2.淋巴结 系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病可有全身淋巴结肿大。检查时应注意淋巴结分布、数量、大小、质地、活动度及有无压痛等。恶 性淋巴瘤为进行性无痛性淋巴结肿大，但增殖率很高的淋巴瘤由于生长十分迅速，牵拉包膜也可导致明显疼痛。3.心脏 长期的贫血可出现心脏扩大、心动过速、收缩期杂音等，严重高球蛋白血症引起血容量增加，可诱发心
9、力衰竭。心脏杂音性质变化可能为感染性心内膜炎的诊断提供线索。4.肺 肺部慢性感染如肺脓肿、脓胸、肺结核可引起反应性高球蛋白血症，此时肺部可出现相应体征。5.腹部 红斑狼疮、浆细胞病、恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病均可出现脾肿大。肝硬化门脉高压导致淤血性脾肿大，可同时出现腹部移动性浊音和腹壁静脉曲张等门脉高压征。 6.骨骼、关节 某些结缔组织病可有特征性的关节畸形，如类风湿关节炎的手部关节呈“鹅颈”样，强直性脊柱炎者髋关节及脊柱活动受限。系统性红斑狼疮、风湿热、赖特综合 征、炎症性肠病等均可有关节受累。多发性骨髓瘤由于溶骨性破坏，常引起骨折，多发性椎体压缩性骨折引起身高缩短。三、高丙种球蛋白血症
10、的实验室及辅助检查l.血液一般检查包括红细胞计数、血红蛋白测定。白细胞及血小板计数、MCV、MCH、MCHC及网织红细胞测定，并且注意红细胞形态，有无缗钱样红细胞、Howell-Jolly小体、幼红、幼粒细胞，有无浆细胞等。高球蛋白血症患者红细胞沉降率均明显增快、血黏度增加。2.高丙种球蛋白血症的尿液检查多发性骨髓瘤(MM)、系统性红斑狼疮患者可有蛋白尿。部分患者有镜下血尿和(或)白细胞尿，少数可有管型尿。55%80%MM患者尿中有本-同蛋白。当肾功能损害时尿比重降低。3.高丙种球蛋白血症的肝功能检查高球蛋白血症患者大多是通过肝功能检查发现。此外，自身免疫性肝病、病毒性肝炎、肝硬化、系统性红斑
11、狼疮等均可出现肝功能损害，包括肝酶受血清胆红索升高。此时应进行一步肝炎标志物、自身抗体及影像学检查，有助于高球蛋白血症的鉴别诊断。4.血清蛋白电泳 多克隆免疫球蛋白升高在区表现为基底宽且顶部圆钝的峰，单克隆免疫球蛋白则为峰高尖和基底狭窄，称为单株峰，单株峰以位于区多见，但亦可位于和 2甚至很罕见地位于1区带。本检验的敏感性不高，在M蛋白含量不高或免疫球蛋白分子不完整(重链病或轻链型MM所分泌)时.虽然血清中存在单克隆免疫 球蛋白，血清蛋白电泳并无特征性发现，此时需要更敏感的方法加以确定。5.免疫球蛋白定量测定血清中各类型免疫球蛋 白的含量，可以确定单株峰免疫球蛋白的类型有助于浆细胞病的分型。而
12、多克隆免疫球蛋白增多的类型有助于疾病的鉴别诊断：慢性活动性感染造成IgG升高，有 时IgM和IgA也升高;IgG、IgM和IgA均升高常见于肝硬化。IgE升高是过敏性疾病的特异性指标，亦见于寄生虫感染及部分恶性肿瘤。6.免疫固定电泳 血清和尿液应用免疫固定电泳技术可以确定有无单克隆免疫球蛋白及其亚型鉴别，并对其进行重链及轻链类型分析，灵敏度可达2030mg/L。在单克隆免 疫球蛋白的分类、定型以及确定少量单克隆免疫球蛋白中有着不可替代的作用，已成为多发性骨髓瘤诊断和疗效判断标准的检测方法。正常游离/比值为 2：1，比值大于4或小于l疑有单克隆免疫球蛋白存在。7.自身抗体检测自身免疫性疾病是引起
13、高丙种球蛋白血症的重 要原因，此类疾病的诊断很大程度上依赖自身抗体的检测。自身抗体包括器官非特异性及器官特异性两大类，前者如类风湿因子、抗核抗体、抗ds-DNA抗体、 抗ENA抗体谱及抗中性粒细胞胞浆抗体、抗磷脂抗体等，引起自身免疾病。而器官特异性自身抗体则引起相应的器官损害，如抗甲状腺刺激激素抗体导致 Graves病、抗乙酰胆碱受体抗体导致重症肌无力等，可根据临床表现选择合适的抗体检测。8.高丙种球蛋白血症的骨髓检查对淋巴造血系统疾病的诊断和鉴别诊断有重要意义。9.高丙种球蛋白血症的影像学检查 某些疾病在X线平片上有特征性改变如强直性脊柱炎的竹节样改变，多发性骨髓瘤的虫蚀样损害。常规胸片、B
14、超等有可能及时发现相应部位的脓肿、结核及肝硬 化等。心脏超声可发现瓣膜赘生物有助于感染性心内膜炎的诊断。CT较X摄片更为敏感，磁共振对软组织的分辨率较高，PET-CT更可区分病变组织的良恶 性。10.高丙种球蛋白血症的活组织检查若体检发现淋巴结肿大或有异常肿块，活组织检查往往是确立诊断的重要方法， 如恶性淋巴瘤及髓外浆细胞瘤的诊断。值得注意的是，淋巴结活检应尽量避免腹股沟部位，此处淋巴结常为反应性增生;尽量取下完整或部分淋巴结包膜，因为包膜 的侵犯对淋巴瘤诊断非常重要。淋巴结病理变化十分复杂，在某些患者，可能需重复数次才能获得肯定的诊断。高丙种球蛋白血症的鉴别诊断 高丙种球蛋白血症并非是某一疾
15、病的诊断，而是若干疾病共同具有的一种实验室检查异常。患者通常因原发病的症状而就诊，因此高丙种球蛋白血症的鉴别诊断必 须紧密结合临床表现和其他实验室检查。在多数情况下，原发病表现突出则诊断容易，而在表现不典型的病例，除详细地询问病史和体格检查外，区分升高的丙种球 蛋白足单克隆性抑或多克隆性是鉴别诊断环节中至关重要的一步。一、单克隆免疫球蛋白升高1.浆细胞肿瘤包括多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、孤立性骨浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞白血病、重链或轻链沉积病等。2.慢性淋巴细胞性白血病(简称慢淋) 大约20%慢淋患者常规蛋白电泳可以发现M蛋白，慢淋表现为外周血和骨髓成熟小淋巴细胞增多，外周血WBC10109/L，淋巴细胞比例 5109/L，骨髓象增生明显活跃及上，成熟淋巴细胞40%。免疫表型为CD5和CD23阳性。早期可无症状，病情进展后出现贫血、血小板减少、 肝睥淋巴结肿大等。若淋巴细胞总数未能达到诊断标准而其余条件符合，可诊断为单克隆B淋巴细胞增多症。3.B细胞淋巴瘤 10%15%患者血清中能检测到M蛋白，可能是IgG、IgA、IgM类型，偶尔出现双克隆，临床以IgM常见。套细胞淋巴瘤M蛋白发生率最高，达 30%以上。淋巴瘤典型表现为进
