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1、一例免疫抑制剂治疗后相关性脑炎的个摘要：背景：随着医学研究不断进步及医疗水平的提高，目前免疫治疗备受 关注，特别在肿瘤及类风湿关节炎治疗的领域中，研究出多种新型的免疫抑制剂 并上市，但免疫治疗是一把双刃剑，在治疗疾病的同时，可能出现一些免疫相关 不良事件（immune-related adverse events, irAEs），甚至不被我们所发现导 致误诊，则免疫治疗相关毒副反应也是不容忽视的。方法：回顾性分析1例类风 湿关节炎患者使用戈利木单抗治疗后5个月后出现脑炎的临床表现、治疗方法及 预后。结论：免疫抑检查点制剂（ICIs）治疗后出现相关毒副作用具有广谱性及 滞后性，神经系统irAEs
2、 旦出现，如果治疗不当，可能危及患者生命，早期识 别、早期治疗至关重要。关键词：免疫检查点抑制剂（ICIs）； IrAEs;戈利木单抗；类风湿关节炎 （RA）.Acase report ofpost-immunosuppressivetherapy- associatedEncephalitis1Juan Yuan1Xiangtan First Peoples HospitalAbstract： Background: with the continuous progress of medical research and the improvement of medical level, i
3、mmunotherapy has attracted much attention, especially in the field of cancer and rheumatoid arthritis treatment. A variety of new immunosuppressive agents have been developed and put into the market. However, immunotherapy is a double-edged sword, and some immune related adverse events may occur dur
4、ing the treatment of diseases, If iraes are not even found by us and lead to misdiagnosis, the toxicity related to immunotherapy should not be ignored. Methods: the clinical manifestations, treatment methods and prognosis of a patient with rheumatoid arthritis who developed encephalitis after 5 mont
5、hs of treatment with golimumab were retrospectively analyzed. Conclusion: the toxicity and side effects of ICIS after treatment are broadspectrum and lag. Once the immune related adverse events of nervous system appear, if they are not treated properly, they may endanger the life of patients. Early
6、identification and early treatment are very important.Key words：Immunocheckpoint inhibitors (ICIS), IrAEs, Golimumab, Rheumatoid arthritis (RA)引言戈利木单抗(Golimumab)是TNF-a特异的人IgG单克隆抗体，它是从人TNF 免疫的转基因小鼠中得到人源性的带有可变区和稳定区的抗体，该可变区和稳定 区可以与具有生物学活性的跨膜的或可溶的TNF-a相结合，从而阻止TNF-a结合 到其受体上，起到抑制TNF-a生物学活性作用1-2。用这种药物治疗类风湿
7、关 节炎可能会产生炎症反应，从而引起免疫相关的不良事件，最常见的副作用是皮 疹和胃肠道症状，中枢神经系统毒性的情况如脑炎和脑病很少见。 本病例以一 位患有风湿性关节炎10余年的老年男性，在接受戈利木单抗治疗5个月后出现 反应迟钝，发烧和无力为临床表现，完善相关检查后诊断为免疫抑制剂治疗后相 关性脑炎，并用糖皮质激素和免疫球蛋白治疗，3个月后他的临床表现，影像学 和实验室检查均得到改善。临床资料病史：患者，男，80岁，因“发作性行走困难20+天，进行性反应迟钝、发 热8天。 ”入院，患者20+天无明显诱因出现发作性行走困难，双下肢僵硬，左 下肢为甚，每次持续5分钟左右自行缓解，共发作2次，并于2
8、019年1月27日 至2月10日在海口市人民医院住院，完善相关检查，诊断为“脑梗死”，予以 相关治疗后（用药不详），病情好转后出院。2月15日患者出现不动不语，发呆 四肢僵硬，持续几分钟不等，共发作2次，并出现进行性反应迟钝，解小便困难 生活不能自理，并有尿失禁1次，伴有发热，体温最高39C，再次入住海口市人 民医院，诊断“脑梗死？脑膜炎？”，并行腰穿检查（脑脊液常规、生化、自免 脑抗体、AQP4、0B均无异常），上述不适进行性加重，予以出院，为求进一步系 统诊疗，于2月23日入住我科。既往有“冠心病 慢性心房纤颤、高血压3级 极高危组、高血压性心脏病”病史，有“类风湿关节炎”病史10余年，主
9、要表 现为关节疼痛，曾就诊于湘雅二医院风湿免疫科，予以“益赛普（重组人II型 肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白）”治疗16个月，未见不良反应，关节痛明显 改善。患者定居海口，因海口医院无“益赛普”改为“戈利木单抗”，每四周1 次，共使用5个月。体查：慢性病容，全身皮肤及巩膜无黄染，皮肤黏膜无苍白，浅表淋巴结无 肿大，头颅、五官大小、形态正常，外耳道无流脓，乳突无压痛，鼻翼无煽动， 副鼻窦无压痛，唇不绀，咽不充血，双侧扁桃体无肿大，气管居中，甲状腺不肿 大，颈静脉无怒张，胸廓形态正常，双下肺语颤增强，双肺叩诊过清音，双肺呼 吸音粗，可闻及少许湿性啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位于左 侧第
10、五肋间锁骨中线外侧0.5cm处，触及无震颤，心界向左下扩大，心率98次/ 分，律不齐，第一心音强弱不等，心尖闻及III级杂音，腹软，无压痛及反跳痛, 肝脾肋下不能扪及，肝区及双肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，下腹部较饱满， 膀胱平脐。四肢关节无红肿、畸形。双下肢不肿。神经系统专科检查：神清，吐 词欠清，反应稍迟钝，记忆力、计算力、理解能力均尚可。双瞳孔等大等圆，直 径3.0mm，直接及间接对光反射灵敏，双眼运动自如，面部痛觉对称存在，双侧 眼睑无下垂，闭目有力，左侧鼻唇沟变浅，伸舌左偏，左下肢肌力4级，右侧肢 体及左上肢肌力5级，四肢肌张力稍高，深浅感觉未见明显异常，双侧巴氏征阴 性，颈亢（+）
11、，双侧克氏征（+）。实验室辅助检査结果：血常规：血红蛋白108g/L，肝肾功能、血糖、血脂、 凝血功能、甲流、乙流抗体、流出抗体、肿瘤标志物、甲状腺功能、病毒全套抗 体、输血前4项、大小便常规均大致正常。类风湿因子（RF） 140.2IU/mL ; CCP247.9IU/mL 核提取物抗体测定: 抗 SS-A/Ro60kd 弱阳性；脑脊液无色透明，颅内压180mmH20,白细胞数10个，总蛋白定量1.02g,余脑脊液病毒抗体、寡克隆、 三大染色、结核抗体、自身免疫脑炎抗体、脱髓鞘抗体均阴性。影像学检查结果：图1:（2019.1.27海口市人民医院）头颅DWI：右侧额叶及旁中央小叶异常信号。图2
12、：（2019.2.20海口市人民医院）头颅DWI示右侧大脑半球异常信号。图3：（2019.2.27湘潭帀第一人民医院）头颅DWI：额顶叶厂泛异常信号,与海口市人民医院的片子比较，病灶明显扩大，增强未见强化。图4：动态脑电图：广泛慢波节律；偶有癫痫波。其它：心电图：心房纤颤，ST-T改变。腹部彩超：肝囊肿，前列腺增生并钙化灶形成，膀胱导尿术后改变，胆胰脾 双肾输尿管上段未见异常。颈动脉彩超：双侧颈总动脉粥样改变，右侧颈总动脉 实质性斑块。心脏彩超：左房增大，室间隔左室后壁增厚；二尖瓣、主动脉瓣退 行性改变。二尖瓣轻-中度返流。三尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣轻度返流。左心收缩功能正常，左室顺应性降低。
13、肺部CT:双肺呈间质性肺炎改变。诊断及治疗：根据患者病史、体查及相关检查资料，考虑诊断免疫抑制剂治疗后相关性脑炎，予以泼尼松片40mg QD*4周，后逐渐减量，免疫球蛋白：0.4g/kg *5天*3个周期。预后患者生活自理，可下床行走，精神、食纳正常。复查头颅MRI,右侧额顶叶 病灶消失，如图5，患者好转出院。讨论单克隆抗体药物的出现为RA的靶向治疗带来革命性进展，它通过中和细胞 因子、阻断受体、清除异常免疫细胞等多种机制发挥作用，由于单抗与靶点是特 异性结合，因此单抗治疗的靶向性强，副作用小，治疗效果好。但目前单抗药物 治疗RA也存在不足之处，如接受TNF拮抗剂治疗的患者中约有60%未达到“
14、真实 的临床应答”水平。另外在关注单抗药物治疗RA的疗效同时，也应该要注意其 安全性，尤其是针对TNF-a拮抗剂可能会引起感染，包括结核杆菌感染、真菌 感染、机会感染和细菌感染等，也可能会增加淋巴瘤的发生率”3。目前针对 RA的单抗药物迅猛发展，不断有新产品进入临床并广泛应用，免疫相关性不良事 件相继被报道出来，可以累积多个系统，比如皮肤、胃肠道、肺、肝脏、骨骼肌、 内分泌系统；少见不良反应可见于神经、血液、心血管系统、肾脏、眼等器官。 据报道，免疫检查点抑制剂可引起多种神经系统疾病，比如：重症肌无力、格林 -巴利综合征、免疫性脑炎、小脑炎、脑膜炎、周围神经病等。这可以说明免疫 检查点抑制剂不
15、良反应的广谱性，同时也有滞后性，一般使用后几周或几月后才 会出现，往往容易被忽视。广谱性及滞后性均在这个病人身上有体现。这个病人 在使用戈利木单抗治疗类风湿关节炎5周后开始发病，这可说明它的滞后性。这 个病人虽然第一次好转出院，但1月后患者再次住院，第二次主要表现腹痛、发 热、咳嗽、气促，血小板减少、肾功能不全、心力衰竭，后逐渐出现意识不清， 癫痫持续状态，几乎各个系统均有受累，说明它的广谱性。血小板进行性下降， 在使用激素及免疫球蛋白的同时都得不到纠正，完善骨髓穿刺排除骨髓造血功能 障碍，再次完善流式细胞学检查，提示T淋巴细胞、B淋巴细胞功能均有下降， 整个免疫系统崩溃。经过1年的救治，遗憾
16、的是他还是去世了。这个病例给给我 们一个启示，神经系统irAEs 旦出现，如果治疗不当，可能危及患者生命，早 期识别、早期治疗至关重要。预防或减少神经系统irAEs仍然是一个关键的挑战。参考文献1. Lonberg, N. Fully human antibodies from transgenic mouse and phage display platforms. Curr. Opin. Immunol.,2008,20, 450-4592. Zhou, H. et al. Pharmacokinetics and safety of golimuma b, a fully human anti-TNF-a monoclonal antibody,in subects with rheumatoid arthritisJ.Clin.Pharmacol,2
